【28期】前沿靶点速递：每周医学研究精选
日期：2025-02-19 13:40:14
01.靶点：IL-27
应用：结直肠癌、肺癌等癌症潜在治疗靶点
来源：IL-27 elicits a cytotoxic CD8 + T cell program to enforce tumour control.Nature,2025 Feb 05
IL-27是一种关键的免疫调节因子，在肿瘤免疫治疗中展现出巨大潜力。研究表明，IL-27通过直接作用于肿瘤特异性CD8+ T细胞，增强其在肿瘤微环境中的持久性和效应功能，从而提升抗肿瘤免疫反应。在小鼠模型中，过表达IL-27或使用半衰期延长的IL-27蛋白可有效诱导肿瘤消退，且未观察到明显的免疫相关毒性。此外，IL-27与PD-L1抑制剂联合使用可显著增强治疗效果，为克服肿瘤免疫逃逸和耐受提供了新策略。临床数据进一步表明，IL-27的高表达与抗PD-1/PD-L1治疗的积极反应相关。这些发现揭示了IL-27在抗肿瘤免疫中的核心作用，并为其作为单一疗法或联合免疫治疗的临床应用奠定了重要基础。
02.靶点： CALCRL
应用：治疗2型糖尿病和肥胖相关代谢疾病的潜在靶点
来源：Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes.Science,2025 Feb 07
《Science》杂志的一项新研究揭示了糖尿病的“隐形推手”——肾上腺髓质素（adrenomedullin）。该激素通过抑制血管内皮细胞的胰岛素信号传导，导致肥胖相关2型糖尿病患者的全身性胰岛素抵抗。研究发现，肾上腺髓质素激活Gαs-PKA-PTP1B信号通路，抑制胰岛素受体磷酸化，从而引发内皮胰岛素抵抗。在肥胖状态下，脂肪细胞大量分泌肾上腺髓质素，加剧了这一过程。通过阻断肾上腺髓质素受体，可以改善肥胖引起的胰岛素抵抗，为肥胖相关代谢疾病提供了新的治疗靶点。此外，内皮细胞可能成为多种疾病中胰岛素抵抗的共同节点，靶向内皮胰岛素信号通路具有广泛的治疗潜力。
03.靶点：HOXC4
应用：肥胖相关代谢疾病（如2型糖尿病）和胰腺癌的潜在治疗靶点
来源：Homeobox C4 transcription factor promotes adipose tissue thermogenesis.Diabetes,2025 Jan 24
04.靶点：GITRL
应用：可用于开发针对实体肿瘤的新型CAR-T细胞疗法
来源：GITRL enhances cytotoxicity and persistence of CAR-T cells in cancer therapy.Mol Ther,2025 Jan 25
华东师范大学杜冰教授团队在《Molecular Therapy》发表研究，发现过表达GITRL的CAR-T细胞能显著增强实体肿瘤治疗效果。CAR-T疗法在血液恶性肿瘤治疗中取得突破，但在实体瘤治疗中效果不佳。GITR/GITRL信号能增强T细胞存活、增殖及杀伤功能。研究显示，过表达GITRL的CAR-T细胞可促进T细胞向抗肿瘤表型分化，增强激活及杀伤能力，促进增殖和Th9细胞分化，降低Treg细胞比例和耗竭。在前列腺癌动物模型中，过表达GITRL的CAR-T细胞延长了小鼠生存期，提升了持久性，且安全性较高。
05.靶点：LDHB
应用：治疗KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）的潜在靶点
来源：Lactate dehydrogenase B noncanonically promotes ferroptosis defense in KRAS-driven lung cancer.Cell Death Differ,2024 Dec 07
瑞士伯尔尼大学附属小岛医院研究团队在《Cell Death & Differentiation》杂志发表的研究发现乳酸脱氢酶B（LDHB）在KRAS驱动的非小细胞肺癌中通过非经典途径促进对铁死亡的抵抗。研究通过多组学整合分析，证实LDHB不仅参与乳酸-丙酮酸循环，还能调控谷胱甘肽合成及线粒体氧化磷酸化，维持氧化还原稳态。抑制LDHB并联合阻断SLC7A11可加剧线粒体代谢紊乱，引发脂质过氧化升高，诱发铁死亡。体外实验与小鼠模型显示，该策略能显著抑制肿瘤增殖并延长生存期，为KRAS突变肺癌的代谢治疗提供新思路。
06.靶点：MFGE8
应用：治疗多种肿瘤相关耐药问题的潜在靶点
来源：MFGE8 induces anti-PD-1-therapy resistance by promoting extracellular vesicle sorting of PD-L1.Cell Rep Med,2025 Jan 16
浙江大学蔡志坚教授团队在《Cell Reports Medicine》杂志发表研究，揭示了MFGE8（乳脂球表皮生长因子8）在介导抗PD-1治疗耐药中的关键作用。研究发现，肿瘤细胞通过分泌MFGE8诱导PD-L1分选至胞外囊泡（TEVs），进而增强免疫抑制能力，导致抗PD-1治疗耐药。团队还发现，MFGE8通过激活αv整合素信号通路，上调UBE4A的表达，促进PD-L1的泛素化和分选至TEVs。在肿瘤进展过程中，MFGE8水平升高，进一步加剧了抗PD-1治疗的耐药性。
从临床转化角度来看，使用抗MFGE8中和抗体可以有效下调UBE4A和TEVs上的PD-L1，从而消除抗PD-1治疗耐药性。此外，肿瘤患者血清中MFGE8和PD-L1+ EV水平呈正相关，其高水平与抗PD-1治疗后的不良预后相关。因此，MFGE8不仅是一个有潜力的抗耐药靶点，还可作为预测抗PD-1治疗反应性的生物标志物。
07.靶点：HCAR1
应用：治疗结肠直肠癌及其他多种癌症的潜在靶点
来源：The lactate receptor HCAR1 drives the recruitment of immunosuppressive PMN-MDSCs in colorectal cancer.Nat Immunol,2025 Feb 04
华东师范大学生命科学学院卢伟强研究员和刘明耀教授团队在《Nature Immunology》杂志发表研究，揭示了G蛋白偶联受体家族成员HCAR1通过感知乳酸信号，驱动肿瘤免疫逃逸的新机制。研究发现，乳酸受体HCAR1信号通路的激活会诱导结肠直肠肿瘤细胞中趋化因子CCL2和CCL7的表达，从而招募免疫抑制性CCR2+多形核髓系来源的抑制细胞（PMN-MDSCs）进入肿瘤微环境。在结肠直肠癌小鼠模型中，敲除Hcar1基因显著降低了肿瘤浸润性CCR2+ PMN-MDSCs的数量，增强了CD8+ T细胞的活化，从而减轻了肿瘤负担。此外，FDA批准的药物利血平可抑制乳酸介导的HCAR1激活，削弱PMN-MDSCs的募集，增强CD8+ T细胞依赖的抗肿瘤免疫反应，并使免疫疗法耐药的肿瘤对PD-1抗体疗法敏感。该研究为理解乳酸介导的肿瘤免疫逃逸机制提供了新视角，并为开发肿瘤免疫创新疗法提供了新靶点和候选药物。
08.靶点：FBP1
应用：治疗肝细胞癌（HCC）的潜在靶点
来源：FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes.Nature,2025 Jan
加州大学圣地亚哥分校的Michael Karin、Li Gu和Yahui Zhu团队在《Nature》杂志发表研究，揭示了FBP1（果糖-1,6-二磷酸酶1）在肝细胞癌（HCC）发生中的关键作用。研究发现，FBP1是一个p53靶基因，在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）诱导的衰老肝细胞中表达上调，但在大多数人类HCC中通过启动子高甲基化和蛋白酶体降解被抑制。
FBP1在代谢应激的癌前病变肝细胞和HCC祖细胞中率先下降，与AKT和NRF2的致癌激活同时发生。AKT和NRF2通过加速FBP1和p53的降解，增强了衰老HCC祖细胞的增殖和代谢活性。这种NRF2-FBP1-AKT-p53代谢开关不仅逆转了衰老，还促进了MASH向HCC的进展，并增强了DNA损伤诱导的体细胞突变积累。
该研究指出，FBP1的缺失是MASH向HCC进展的关键机制，为HCC的预防和治疗提供了新的靶点。
09.靶点：CERT
应用：治疗急性髓系白血病（AML）的潜在靶点
来源：Targeting CERT sensitizes AML Cells to FLT3 Inhibitors through activating GRP78-ATF6-CHOP Axis .Nat Commun,2025 Feb 04
曾辉教授团队在《Nature Communications》上发表的研究揭示了靶向神经酰胺转运蛋白（CERT）可显著增强急性髓系白血病（AML）细胞对FLT3抑制剂的敏感性。研究发现，CERT在携带FLT3-ITD突变的AML细胞中高表达，靶向抑制CERT能够增加神经酰胺（Cer）积累，从而激活内质网应激-GRP78/ATF6/CHOP轴和线粒体自噬，协同抑制AML细胞增殖并诱导凋亡。此外，CERT抑制剂（如HPA-12）与FLT3抑制剂（如Crenolanib）联合使用，在体外和动物模型中展现出显著的协同效应，延长了生存时间，为克服FLT3抑制剂耐药提供了新策略。
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参考文献
[1]IL-27 elicits a cytotoxic CD8 + T cell program to enforce tumour control.Nature,2025 Feb 05
[2]Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes.Science,2025 Feb 07
[3]Homeobox C4 transcription factor promotes adipose tissue thermogenesis.Diabetes,2025 Jan 24
[4]GITRL enhances cytotoxicity and persistence of CAR-T cells in cancer therapy.Mol Ther,2025 Jan 25
[5]Lactate dehydrogenase B noncanonically promotes ferroptosis defense in KRAS-driven lung cancer.Cell Death Differ,2024 Dec 07
[6]MFGE8 induces anti-PD-1-therapy resistance by promoting extracellular vesicle sorting of PD-L1.Cell Rep Med,2025 Jan 16
[7]The lactate receptor HCAR1 drives the recruitment of immunosuppressive PMN-MDSCs in colorectal cancer.Nat Immunol,2025 Feb 04
[8]FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes.Nature,2025 Jan
[9]Targeting CERT sensitizes AML Cells to FLT3 Inhibitors through activating GRP78-ATF6-CHOP Axis .Nat Commun,2025 Feb 04
*免责声明：华美生物内容团队仅是分享和解读公开研究论文及其发现，本文仅作信息交流，文中观点不代表华美生物立场，请理解。
应用：结直肠癌、肺癌等癌症潜在治疗靶点
来源：IL-27 elicits a cytotoxic CD8 + T cell program to enforce tumour control.Nature,2025 Feb 05
图源：10.1038/s41586-024-08510-w[1]
IL-27是一种关键的免疫调节因子，在肿瘤免疫治疗中展现出巨大潜力。研究表明，IL-27通过直接作用于肿瘤特异性CD8+ T细胞，增强其在肿瘤微环境中的持久性和效应功能，从而提升抗肿瘤免疫反应。在小鼠模型中，过表达IL-27或使用半衰期延长的IL-27蛋白可有效诱导肿瘤消退，且未观察到明显的免疫相关毒性。此外，IL-27与PD-L1抑制剂联合使用可显著增强治疗效果，为克服肿瘤免疫逃逸和耐受提供了新策略。临床数据进一步表明，IL-27的高表达与抗PD-1/PD-L1治疗的积极反应相关。这些发现揭示了IL-27在抗肿瘤免疫中的核心作用，并为其作为单一疗法或联合免疫治疗的临床应用奠定了重要基础。
02.靶点： CALCRL
应用：治疗2型糖尿病和肥胖相关代谢疾病的潜在靶点
来源：Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes.Science,2025 Feb 07
图源：10.1126/science.adr4731[2]
《Science》杂志的一项新研究揭示了糖尿病的“隐形推手”——肾上腺髓质素（adrenomedullin）。该激素通过抑制血管内皮细胞的胰岛素信号传导，导致肥胖相关2型糖尿病患者的全身性胰岛素抵抗。研究发现，肾上腺髓质素激活Gαs-PKA-PTP1B信号通路，抑制胰岛素受体磷酸化，从而引发内皮胰岛素抵抗。在肥胖状态下，脂肪细胞大量分泌肾上腺髓质素，加剧了这一过程。通过阻断肾上腺髓质素受体，可以改善肥胖引起的胰岛素抵抗，为肥胖相关代谢疾病提供了新的治疗靶点。此外，内皮细胞可能成为多种疾病中胰岛素抵抗的共同节点，靶向内皮胰岛素信号通路具有广泛的治疗潜力。
03.靶点：HOXC4
应用：肥胖相关代谢疾病（如2型糖尿病）和胰腺癌的潜在治疗靶点
来源：Homeobox C4 transcription factor promotes adipose tissue thermogenesis.Diabetes,2025 Jan 24
来源：10.2337/db24-0675[3]
首都医科大学江梦溪课题组在《Diabetes》杂志发表研究，揭示了同源盒C4（HOXC4）在脂肪产热中的关键作用。全球肥胖症患者已超十亿，肥胖症与多种慢性代谢性疾病密切相关。HOXC4基因在棕色脂肪组织中高度富集，但其调节脂肪产热的机制尚不明确。研究通过生物信息学分析发现HOXC4相关基因富集于代谢通路，且与多项代谢指标相关。小鼠模型显示HOXC4表达量与体重负相关，与产热关键基因UCP1表达水平正相关。HOXC4通过与辅因子NCOA1相互作用，促进UCP1转录与脂肪产热，增强小鼠抗寒能力，并改善高脂饮食诱导的肥胖与胰岛素抵抗。该研究为肥胖相关代谢疾病治疗提供了新靶点与理论依据。04.靶点：GITRL
应用：可用于开发针对实体肿瘤的新型CAR-T细胞疗法
来源：GITRL enhances cytotoxicity and persistence of CAR-T cells in cancer therapy.Mol Ther,2025 Jan 25
图源：10.1016/j.ymthe.2025.01.036[4]
华东师范大学杜冰教授团队在《Molecular Therapy》发表研究，发现过表达GITRL的CAR-T细胞能显著增强实体肿瘤治疗效果。CAR-T疗法在血液恶性肿瘤治疗中取得突破，但在实体瘤治疗中效果不佳。GITR/GITRL信号能增强T细胞存活、增殖及杀伤功能。研究显示，过表达GITRL的CAR-T细胞可促进T细胞向抗肿瘤表型分化，增强激活及杀伤能力，促进增殖和Th9细胞分化，降低Treg细胞比例和耗竭。在前列腺癌动物模型中，过表达GITRL的CAR-T细胞延长了小鼠生存期，提升了持久性，且安全性较高。
05.靶点：LDHB
应用：治疗KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）的潜在靶点
来源：Lactate dehydrogenase B noncanonically promotes ferroptosis defense in KRAS-driven lung cancer.Cell Death Differ,2024 Dec 07
LDHB沉默会损害KRAS依赖的非小细胞肺癌细胞中的谷胱甘肽代谢
图源：10.1038/s41418-024-01427-x[5]
图源：10.1038/s41418-024-01427-x[5]
瑞士伯尔尼大学附属小岛医院研究团队在《Cell Death & Differentiation》杂志发表的研究发现乳酸脱氢酶B（LDHB）在KRAS驱动的非小细胞肺癌中通过非经典途径促进对铁死亡的抵抗。研究通过多组学整合分析，证实LDHB不仅参与乳酸-丙酮酸循环，还能调控谷胱甘肽合成及线粒体氧化磷酸化，维持氧化还原稳态。抑制LDHB并联合阻断SLC7A11可加剧线粒体代谢紊乱，引发脂质过氧化升高，诱发铁死亡。体外实验与小鼠模型显示，该策略能显著抑制肿瘤增殖并延长生存期，为KRAS突变肺癌的代谢治疗提供新思路。
06.靶点：MFGE8
应用：治疗多种肿瘤相关耐药问题的潜在靶点
来源：MFGE8 induces anti-PD-1-therapy resistance by promoting extracellular vesicle sorting of PD-L1.Cell Rep Med,2025 Jan 16
图源：10.1016/j.xcrm.2024.101922[6]
浙江大学蔡志坚教授团队在《Cell Reports Medicine》杂志发表研究，揭示了MFGE8（乳脂球表皮生长因子8）在介导抗PD-1治疗耐药中的关键作用。研究发现，肿瘤细胞通过分泌MFGE8诱导PD-L1分选至胞外囊泡（TEVs），进而增强免疫抑制能力，导致抗PD-1治疗耐药。团队还发现，MFGE8通过激活αv整合素信号通路，上调UBE4A的表达，促进PD-L1的泛素化和分选至TEVs。在肿瘤进展过程中，MFGE8水平升高，进一步加剧了抗PD-1治疗的耐药性。
从临床转化角度来看，使用抗MFGE8中和抗体可以有效下调UBE4A和TEVs上的PD-L1，从而消除抗PD-1治疗耐药性。此外，肿瘤患者血清中MFGE8和PD-L1+ EV水平呈正相关，其高水平与抗PD-1治疗后的不良预后相关。因此，MFGE8不仅是一个有潜力的抗耐药靶点，还可作为预测抗PD-1治疗反应性的生物标志物。
07.靶点：HCAR1
应用：治疗结肠直肠癌及其他多种癌症的潜在靶点
来源：The lactate receptor HCAR1 drives the recruitment of immunosuppressive PMN-MDSCs in colorectal cancer.Nat Immunol,2025 Feb 04
图源：10.1038/s41590-024-02068-5[7]
华东师范大学生命科学学院卢伟强研究员和刘明耀教授团队在《Nature Immunology》杂志发表研究，揭示了G蛋白偶联受体家族成员HCAR1通过感知乳酸信号，驱动肿瘤免疫逃逸的新机制。研究发现，乳酸受体HCAR1信号通路的激活会诱导结肠直肠肿瘤细胞中趋化因子CCL2和CCL7的表达，从而招募免疫抑制性CCR2+多形核髓系来源的抑制细胞（PMN-MDSCs）进入肿瘤微环境。在结肠直肠癌小鼠模型中，敲除Hcar1基因显著降低了肿瘤浸润性CCR2+ PMN-MDSCs的数量，增强了CD8+ T细胞的活化，从而减轻了肿瘤负担。此外，FDA批准的药物利血平可抑制乳酸介导的HCAR1激活，削弱PMN-MDSCs的募集，增强CD8+ T细胞依赖的抗肿瘤免疫反应，并使免疫疗法耐药的肿瘤对PD-1抗体疗法敏感。该研究为理解乳酸介导的肿瘤免疫逃逸机制提供了新视角，并为开发肿瘤免疫创新疗法提供了新靶点和候选药物。
08.靶点：FBP1
应用：治疗肝细胞癌（HCC）的潜在靶点
来源：FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes.Nature,2025 Jan
来源：10.1038/s41586-024-08317-9[8]
加州大学圣地亚哥分校的Michael Karin、Li Gu和Yahui Zhu团队在《Nature》杂志发表研究，揭示了FBP1（果糖-1,6-二磷酸酶1）在肝细胞癌（HCC）发生中的关键作用。研究发现，FBP1是一个p53靶基因，在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）诱导的衰老肝细胞中表达上调，但在大多数人类HCC中通过启动子高甲基化和蛋白酶体降解被抑制。
FBP1在代谢应激的癌前病变肝细胞和HCC祖细胞中率先下降，与AKT和NRF2的致癌激活同时发生。AKT和NRF2通过加速FBP1和p53的降解，增强了衰老HCC祖细胞的增殖和代谢活性。这种NRF2-FBP1-AKT-p53代谢开关不仅逆转了衰老，还促进了MASH向HCC的进展，并增强了DNA损伤诱导的体细胞突变积累。
该研究指出，FBP1的缺失是MASH向HCC进展的关键机制，为HCC的预防和治疗提供了新的靶点。
09.靶点：CERT
应用：治疗急性髓系白血病（AML）的潜在靶点
来源：Targeting CERT sensitizes AML Cells to FLT3 Inhibitors through activating GRP78-ATF6-CHOP Axis .Nat Commun,2025 Feb 04
HPA-12抑制CERT可降低AML细胞系的活性并促进其凋亡
图源：10.1038/s41467-025-56520-7[9]
曾辉教授团队在《Nature Communications》上发表的研究揭示了靶向神经酰胺转运蛋白（CERT）可显著增强急性髓系白血病（AML）细胞对FLT3抑制剂的敏感性。研究发现，CERT在携带FLT3-ITD突变的AML细胞中高表达，靶向抑制CERT能够增加神经酰胺（Cer）积累，从而激活内质网应激-GRP78/ATF6/CHOP轴和线粒体自噬，协同抑制AML细胞增殖并诱导凋亡。此外，CERT抑制剂（如HPA-12）与FLT3抑制剂（如Crenolanib）联合使用，在体外和动物模型中展现出显著的协同效应，延长了生存时间，为克服FLT3抑制剂耐药提供了新策略。
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| 靶点 | 重组蛋白 | 货号 |
| IL27 | Recombinant Human Interleukin-27 subunit alpha (IL27) | CSB-MP847702HU |
| CALCRL | Recombinant Human Calcitonin gene-related peptide type 1 receptor (CALCRL), partial | CSB-MP614981HU1 |
| HOXC4 | Recombinant Human Homeobox protein Hox-C4 (HOXC4) | CSB-MP010675HU |
| GITRL | Recombinant Human Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 (TNFSF18), partial (Active) | CSB-MP891791HU |
| LDHB | Recombinant Human L-lactate dehydrogenase B chain (LDHB) | CSB-EP012841HUc7 |
| MFGE8 | Recombinant Human Lactadherin (MFGE8) | CSB-EP013752HU |
| HCAR1 | Recombinant Human Hydroxycarboxylic acid receptor 1 (HCAR1), partial | CSB-MP861159HU1 |
| FBP1 | Recombinant Human Fructose-1,6-bisphosphatase 1 (FBP1) | CSB-EP008459HU |
| CERT | Recombinant Human Collagen type IV alpha-3-binding protein (COL4A3BP) | CSB-MP896912HU |
参考文献
[1]IL-27 elicits a cytotoxic CD8 + T cell program to enforce tumour control.Nature,2025 Feb 05
[2]Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes.Science,2025 Feb 07
[3]Homeobox C4 transcription factor promotes adipose tissue thermogenesis.Diabetes,2025 Jan 24
[4]GITRL enhances cytotoxicity and persistence of CAR-T cells in cancer therapy.Mol Ther,2025 Jan 25
[5]Lactate dehydrogenase B noncanonically promotes ferroptosis defense in KRAS-driven lung cancer.Cell Death Differ,2024 Dec 07
[6]MFGE8 induces anti-PD-1-therapy resistance by promoting extracellular vesicle sorting of PD-L1.Cell Rep Med,2025 Jan 16
[7]The lactate receptor HCAR1 drives the recruitment of immunosuppressive PMN-MDSCs in colorectal cancer.Nat Immunol,2025 Feb 04
[8]FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes.Nature,2025 Jan
[9]Targeting CERT sensitizes AML Cells to FLT3 Inhibitors through activating GRP78-ATF6-CHOP Axis .Nat Commun,2025 Feb 04
*免责声明：华美生物内容团队仅是分享和解读公开研究论文及其发现，本文仅作信息交流，文中观点不代表华美生物立场，请理解。
