《Science》发现艾滋病及癌症药物新靶点

近日由美国国立卫生研究院资助的一项研究揭示了与HIV感染和癌症相关的一个重要分子的三维结构，结构生物学家们利用高分辨的三维结构阐明了该分子的功能以及活性调控的机制，为艾滋病及癌症的防治指明了新方向。

    CXCR4分子是G蛋白偶联受体家族（GPCRs）成员。研究显示G蛋白偶联受体家族成员超过300种，是人体最大的蛋白质家族。这些蛋白质分子分布在细胞膜表面，将来自外部环境的信号传递至细胞内。GPCRs参与调控几乎所有的细胞过程包括细胞生长、激素分泌及光感知。目前在市场上使用的药物约有一半都是靶向这些受体。

    “多年来科学家们一直在研究CXCR4的结构。现在我们知道了它的三维结构，更加清楚地了解这个重要的分子作用的机制，从而为药物开发开启了新的领域，”国立卫生研究院主管Francis S. Collins博士说。

    加州拉贺亚市斯克里普斯研究所Raymond C. Stevens博士负责开展此项研究，论文成果在线发表在《科学》（Science）杂志上。该研究获得了国立卫生研究院的两个重要计划包括国立卫生研究所公共基金结构生物学计划和蛋白质结构启动计划（PSI）的资助。

    CD4分子是艾滋病毒侵入人体细胞的第一受体，但仅靠CD4受体艾滋病毒还不能穿过细胞膜。1996年，美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）的一个研究小组发现CXCR4作为艾滋病毒的协同受体协助病毒进入细胞。

    正常情况下，CXCR4可帮助激活免疫系统，并刺激细胞移动。但是当激活受体的信号途径调控失常时，CXCR4可引起癌细胞生长及扩散。迄今为止，研究证实CXCR4与超过20种癌症相关。

    斯克里普斯研究所的科学家们利用X射线衍射晶体分析法获得了CXCR4蛋白的三维结构图，并通过它阐明了CXCR4蛋白作用机制。为了了解天然分子与受体结合传递信号以及药物与受体相互作用的机制，研究人员检测了CXCR4抑制剂对CXCR4分子活性的抑制作用。

    确定CXCR4蛋白结构并非易事，使用X射线衍射晶体技术首先要求获得蛋白的晶体模型。科学家们花费了3年的时间优化条件以获得稳定结晶的分子，最终他们生成了5种不同的CXCR4结构。

    获得的结构模型显示CXCR4分子紧密连接成对，表明CXCR4是以二聚体的形式发挥其受体功能。进而科学家们研究了二聚体结构对于CXCR4活性的调控作用以及在正常和疾病条件下CXCR4的功能变化。

    研究人员认为结构模型可帮助他们设计出调控CXCR4活性或阻断HIV进入细胞的化合物，为治疗HIV感染或癌症指明了新方向。

    “利用X射线衍射晶体技术我们确定了CXCR4的蛋白质结构。这是利用先进的技术，并通过结构生物学家及其他领域科学家通力合作所获得重要成果。CXCR4的蛋白质结构的揭示预示着巨大的医学应用前景，”国立综合医学研究所的负责人Jeremy M. Berg博士说。