华裔女教授最新文章揭示新机制

来自哈佛医学院，中科院上海生命科学研究院生化与细胞所，上海有机所的研究人员报道了一种新的具有葡萄糖浓度依赖的促胰岛素分泌的小分子化合物，这不仅揭示了胰岛素分泌调控的新机制，而且提出了一种可能作为新型促胰岛素分泌剂的先导化合物。这一研究成果公布在《Cell Research》杂志上。

这项研究由哈佛医学院袁钧英研究组，生化与细胞所吴家睿研究组以及上海有机所马大为研究组共同合作完成，其中袁钧英博士一直从事细胞死亡的相关研究，2005年她发现了一种细胞非调亡性的程序性死亡，英文称为necroptosis，并获得了美国卫生研究所（NIH）颁发了的NIH主任先驱奖（Directors Pioneer Award）。

胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发生的重要原因之一。目前临床上使用最广泛的促胰岛素分泌药物属于磺酰脲类化合物，该类药物促进胰岛素分泌的作用不依赖于血糖浓度，在使用过程中经常引发低血糖。因此，开发具有葡萄糖浓度依赖性的促胰岛素分泌药物对治疗2型糖尿病具有重要的临床价值。此外，研究这类化合物的作用机理有助于我们更好地了解胰岛素分泌的调控机制。

在这篇文章中，研究人员通过已经建立的化合物筛选新方法，发现了一种PKC的新型激动剂Sioc145。Sioc145可增强胰岛瘤细胞系及原代大鼠胰岛的胰岛素分泌水平，重要的是，其促分泌作用具有葡萄糖浓度依赖性。通过对其作用机制的研究，研究人员揭示出，Sioc145葡萄糖浓度依赖的促分泌作用与其选择性激活nPKCs而不激活cPKCs紧密相关。

进一步的实验结果表明，Sioc145本身并不影响细胞膜电位，其促分泌作用是通过增强放大通路来实现的。在2型糖尿病模型GK大鼠中，Sioc145显著提高了血清中的胰岛素浓度，并对糖耐量异常具有一定的改善作用。该研究工作不仅揭示了胰岛素分泌调控的新机制，而且提示Sioc145有可能作为一种新型促胰岛素分泌剂的先导化合物。

之前上海有机所的研究人员通过筛选，发现一些化合物可以导致高尔基体变大变亮。这些化合物包括之前合成的几种活性分子sioc109、145、159、162等，一系列内源高尔基体蛋白的免疫荧光以及电镜观察均显示sioc145促进高尔基体膨大的效果非常明显。因此选取sioc145作为研究对象，并以另一种结构相似但无活性的化合物sioc111作为阴性对照。

过一系列细胞活性试验以及建立分泌性碱性磷酸酶表达的细胞模型进一步研究，我们发现该化合物能够促进细胞代谢旺盛，促进高尔基体分泌功能。进一步的细胞实验，研究人员发现该化合物可以促进胰岛素由胰导细胞分泌，从而直接调控体内血糖水平。这说明该化合物可以抑制糖尿病的发生。通过动物实验已经初步证明了这个设想。目前研究人员希望使这类化合物成为作用机制新颖，具有自主知识产权的药物候选分子。