Cell子刊：“癌症之王”转移的种子

针对胰腺癌小鼠模型中的循环肿瘤细胞（circulating tumor cells, CTCs）进行分析，研究人员揭示出了几组CTCs独特的基因表达模式，其中包括与原发肿瘤有着显著的差别，有可能促成了转移能力的特征。

来自麻省总医院(MGH)癌症中心的研究人员鉴别出了几种不同类型的胰腺CTCs，并发现了一些意外的因子有可能成为改善这一致死性肿瘤治疗的靶点。他们的研究结果将发表在9月25日的《Cell Reports》杂志上。

论文的主要作者、麻省总医院癌症中心David T. Ting博士说：“结合麻省总医院开发的一种新型微流体CTC分离装置和单细胞RNA测序，我们获得了有关这些细胞的一些生物学新认识，并揭示了阻止癌症扩散的一些新途径。”

由于能够通过进入血液中的CTCs快速地扩散，胰腺癌是最致命的肿瘤之一。其病死率极高，因此又被称作为“癌中之王”。最早期从血液样本中分离出CTCs的技术依赖于已知肿瘤特异性标记蛋白之间的互作，有可能会漏掉不表达这些特异标记物的细胞。当前研究中所使用的这一称作为CTC-iChip的装置，是通过除去其他的成分，分离出血液样本中所有的CTCs，不管它们的表面表达什么样的蛋白。不同于以前的CTC捕获装置，由于这些CTCs收集在溶液之中，适用于先进的RNA测序技术来揭示各个细胞的基因表达模式。

利用一种众所周知的胰腺癌小鼠模型，研究人员首先从5只小鼠的血液中分离出了168个CTCs。分析每个CTC的RNA转录本，根据它们彼此之间以及与原发肿瘤的基因表达模式差异揭示出了不同的几组CTCs。作者们将最大的一组称作“典型CTCs”（classic CTCs），他们发现在这些CTCs中一种干细胞基因Aldh1 a2，以及两种基本细胞类型——上皮和间质特征性的一些基因表达升高。上皮间质转换是与肿瘤转移和侵袭相关联的事件。Igfbp5是几乎所有的典型CTCs均表达的另一个基因，然而它却只在原发肿瘤中上皮癌细胞与提供营养微环境的支持间质细胞交界的位点表达，这表明了这些区域有可能是CTCs的源头。

最让研究小组惊讶地是，他们观察到通常主要表达于间质细胞中的细胞外基质（ECM）基因，在所有典型CTCs中高水平表达。以往的研究表明，转移的建立取决于适当的细胞微环境——CTCs将自身作为“种子”种植在细胞微环境 “土壤”之中。表达ECM基因是这一环境的一个重要方面。CTCs自身表达ECM基因表明，这些血液传播细胞有可能提供或是帮助准备了自身的“土壤”。

对来自人类胰腺癌、乳癌或前列腺癌患者血液样本的CTCs进行分析，研究人员还发现几种ECM基因表达升高。一种特殊的基因SPARC高水平表达于所有的胰腺CTCs以及31%的乳腺CTCs中。进一步的试验揭示，在人类胰腺癌细胞中抑制SPARC表达可以降低它们迁移和侵袭组织的能力，当将SPARC受到抑制的胰腺肿瘤移植到小鼠模型体内时，生成的转移灶显著减少，支持了这一蛋白在肿瘤的转移潜能中起作用。

Ting 说：“由于对于胰腺癌我们的治疗选择有限，了解ECM在这种肿瘤中的作用似乎非常的重要。大量的研究工作都将焦点放在靶向微环境来提高化疗效率上，一些数据证实环境间质细胞可以增强肿瘤的迁移能力，表明不论是由间质细胞或是肿瘤细胞自身生成，ECM蛋白都非常的重要。现在我们需要调查的是，治疗靶向ECM是否能够在它们有机会转移之前破坏肿瘤微环境和CTCs。”