Nature发现备用遗传操作指令

 

利用在HIV感染中起至关重要作用的一种基因展开研究，马里兰大学的研究人员发现某些人类基因具有一套备用操作指令，其写入在它们的蛋白质制造机器中。备用指令可迅速地改变蛋白质的成分、功能以及生存的能力。

 

这一称作为程序性核糖体移码（programmed ribosomal frameshifting）的现象，是在1985年于病毒中被发现。资深作者、马里兰大学细胞生物学与分子遗传学教授Jonathan Dinman说，发表在7月9日《自然》（Nature）杂志上的这项研究，第一次证实了人类基因利用程序性核糖体移码来改变其组装蛋白质的方式。

 

在Dinman和同事们研究的这一免疫系统相关基因中，程序性核糖体移码触动了一个过程，机体利用它来清除某些免疫分子，从而控制发烧、炎症和器官衰竭等潜在有害副作用。Dinman说，这一研究发现有可能促成更好地治疗艾滋病、过敏和移植器官的排斥反应。

 

“当你想关闭机体某部分的免疫反应或免疫反应的一个方面，而不触及另一部分或另一方面时，这具有重要的意义。它有可能促成非常特异的、无副作用的治疗方法，”Dinman说。

 

核糖体是存在于每个活细胞中的蛋白质工厂，将氨基酸聚集到一起，组装成蛋白质链生成细胞所需的几乎所有东西。信使RNA链是模板。三个核苷酸为一组代表一个氨基酸；其被称之为三联体密码子。特异的转运RNA分子“读取”每个密码子，将匹配的氨基酸递送至核糖体进行装配。一些密码子充当了终止标志，指示核糖体释放完成的蛋白质链。

 

想象一下信使RNA就是由三个字母的单词（密码子）、空格和标点符号（终止密码子）构成的一个文本。

 

为了按正确的顺序组装蛋白，核糖体必须读取每个密码子、空格和终止密码子所有三个部分。但有时候信使RNA包含的一些信息，可以重编程核糖体向前或向后跳跃一个或两个位置——转换阅读框。这会改变文本。现在转运RNA读取新的命令生成了完全不同的蛋白质，或是无义RNA。

 

移码信号常见于一些病毒中，病毒利用它们来将多套命令塞入到一个RNA链中。很早以前Dinman就怀疑人类细胞也有移码信号，并且它们是有用的。

 

自上世纪90年代以来Dinman一直在研究核糖体移码。Dinman说：“这些都是非常复杂的RNA结构，在人类细胞中寻找它们需要大量的计算机内存。直到过去10年，计算机才足够快速及强大可用于寻找这些信号。”

 

Dinman和主要作者Ashton Trey Belew对人类白细胞表面的CCR5基因展开了研究。CCR5对于免疫系统极为重要，某些形式的HIV就利用它来进入健康细胞。

 

研究人员发现了CCR5中充当移码信号的一种分子模式。针对人类活细胞和兔细胞提取物进行测试，他们发现这一信号提示了核糖体移码。利用质谱法，他们证实移码发生在CCR5内部预测是移码信号的序列上。随后，他们搜索了另一实验室发布的人类核糖体数据库，发现了确凿的证据证实移码以大概相同的速度发生于那一点。

 

他们还发现，称作为microRNA-1224的小RNA片段将自身附着到了CCR5信使RNA的移码位置。这一microRNA拉紧信使RNA，使得它不易弯曲，使得核糖体终止在那里，并经常滑过一两个位置。

 

Dinman说：“什么调控了移码？一直是该领域最大的一个问题。实际上这就是microRNA-1224正在做的事情。那随后问题就变成了，其会造成什么后果？”

 

就CCR5而言，移码将它背后的密码子转变为了无义RNA。由于核糖体不能读取它们，细胞的其他元件会介入并破坏信使RNA及其相关蛋白。

 

这或许看起来像一件坏事。但是我们机体的免疫反应会引起诸如发烧等一些症状。免疫反应偶尔失控，会引起一些严重的、有时是致命的副作用。

 

Dinman认为，通过消除信使RNA和大量免疫系统蛋白，移码发挥了调光开关的作用，将免疫反应降低到安全水平。