Science文章：用RNA关闭猝死之门

肥厚性心肌病（HCM）是一种因心肌增厚而导致心脏衰弱的疾病。近日来自哈佛医学院的研究人员在一项新研究中证实，通过减少一种突变蛋白的生成可以在几个月里阻止小鼠形成肥厚性心肌病。

这项工作是朝着能够治疗或预防这一导致运动员猝死及美国30岁以下人群突发性心脏相关死亡首要原因，迈出的第一步。研究结果发表在10月3日的《科学》（Science）杂志上。

论文的资深作者、哈佛医学院及Brigham妇女医院医学与遗传学教授、霍华德休斯医学研究所研究员Christine Seidman说：“当前对于肥厚性心肌病还没有很好的治疗方法。你能够治疗如胸痛或心律不齐等症状，但却无法解决根本问题。而在极早期应用这一策略，显示出相当的前景。”

在美国估计每500人中就有1人罹患肥厚性心肌病。尽管他们中的许多人永远不会显示症状，但对于另一些人疾病可能是极其严重或是致命的。

1000多个不同的肥厚性心肌病致病突变已被证实分布在大约10个编码心肌蛋白的基因中。肥厚性心肌病患者的这些基因中，总是会有一个基因包含有一个“好”的拷贝和一个“坏”的拷贝。

通过研究可导致特别严重疾病的其中一个突变，Christine Seidman和哈佛医学院遗传学教授Jonathan Seidman、研究人员Jianming Jiang及讲师Hiroko Wakimoto共同合作，在小鼠中靶向了类似的“坏”基因，同时并没有影响“好”的基因。

研究人员构建了一种RNA干扰（RNAi）工具，旨在靶向肥厚性心肌病致病单突变，阻止其生成有害蛋白。他们将RNAi包装在一种病毒中，将它注入遗传操控形成肥厚性心肌病的实验小鼠体内。他们将研究结果与两组未处理小鼠进行了比较，这两组小鼠一组具有相同的HCM突变，一组则没有。

通过抑制“坏”基因，RNAi能够将突变蛋白的生成减少大约28%。这足以在大约6个月或小鼠四分之一的寿命时间内阻止心室壁增生、细胞解体和纤维化（瘢痕）等肥厚性心肌病症候形成。

这一治疗成功地靶向了小鼠中的心脏细胞但却没有影响其他的器官。Jonathan Seidman指出，尽管它不能逆转所有已有的HCM损害，但能够停止HCM的进程本身就是一个很大的进展。

“如果某人已经有一定程度的心室壁肥厚，你可以阻止它恶化，这是朝着限制渐进性症状及心理衰竭形成迈出的一步。”

除了有潜力在将来推动HCM治疗，初期的研究结果还可能与一种叫做扩张型心肌病的相关遗传疾病有关联。扩张型心肌病是一种心肌收缩不足、心脏肥大、心室壁相对变薄的心脏病。

研究人员现正计划调查他们是否能够通过加强注射继续在小鼠中延迟HCM，逆转疾病损伤或是减轻HCM相关的心律失常。他们想对更大的动物模型进行研究，探讨年轻小鼠是否与年老小鼠能够更好地对治疗产生反应，以及靶向心脏特殊区域的治疗干预是否能够与治疗整个心脏一样有效。

该研究小组还计划探讨，是否能够采用大约10个RNAis的集合物而非1000个突变特异性的RNAis，来靶向与HCM突变密切相关的常见遗传变异。