《Cell》揭示神秘的蛋白质折叠过程

来自美国的科学家们采用先进的成像技术观察了一种分子蛋白的折叠过程，这项新研究可能有助于医学研究人员了解及治疗诸如阿尔茨海默氏症、肌萎缩性侧索硬化症以及癌症等疾病。相关研究结果报道在近期的《细胞》（Cell）杂志上。

 

根据德克萨斯A&M大学生物化学家Hays Rye所说，新研究验证了一个科学家们早就知道其存在，但却从来无法进行观测的一个过程。

 

Rye说：“这是朝着了解如何调节系统来预防诸如阿尔茨海默氏症等疾病迈出的重要一步。我们需要了解细胞的折叠机器，以及在一个复杂的网络中它们彼此之间的相互作用机制。”

 

在细胞中蛋白质的合成过程，就是将珠子穿在一根绳子上一样，将单个的氨基酸连接到一起。然而，线性氨基酸序列并不具有功能。它还必须像折纸结构一样，折叠成一种三维形状，才能执行它的功能。

 

Rye说，在过去的50多年里研究人员一直在试图了解这一过程，然而由于大量的蛋白质集中存在于同一环境中，使得在活细胞里解析这一过程变得极其复杂。得到折叠为好的“折纸”结构的蛋白质更加的困难。

 

在细胞中，有一些称作为分子伴侣（molecular chaperone）的特殊蛋白质机器帮助了蛋白质折叠。当蛋白质自身无法很好地折叠时，分子伴侣是如何帮助蛋白质折叠的？对于研究人员而言这是一个老生常谈的问题

 

Rye说：“分子伴侣就像小机器，它们具有杠杆、齿轮和动力源，每隔数秒钟驱动一次蛋白质折叠反应。”

 

许多对于生命至关重要的化学反应，都取决于蛋白质折叠为正确的三维形状。如果蛋白质无法正确折叠，化学反应就无法完成。而如果这一化学反应是至关重要的，由于它无法将食物转换为构建细胞中其他结构所需的能量，细胞就会死亡。化学反应是细胞装配的结构基础，而所有这些都取决于蛋白质以正确的方式折叠。

 

当一种蛋白质无法折叠或是折叠出错时，它就会变成“聚集物”。在过去的20年里，研究人员一直将这种聚集过程与阿尔茨海默氏症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病等疾病的形成联系到一起。有证据表明，糖尿病和癌症也与蛋白质折叠失常有关联。

 

“分子伴侣的主要作用之一，就是阻止这些导致聚集物形成的蛋白质错误折叠事件，不让细胞受到错误折叠或聚集的蛋白质的毒害。

 

Rye研究小组将焦点放在一个重要的分子伴侣——HSP60上。

 

“它们被称之为‘热休克蛋白’（ heat shock protein，HSP），是因为当细胞受到热压力时，蛋白质会变得不稳定，开始分解及解折叠。细胞通过生成更多的这些分子伴侣来做出反应，尝试解决这一问题。

 

“这一特殊的分子伴侣可捕获解折叠的蛋白，通过一种化学反应结合解折叠蛋白，将它送入到一个‘小盒子’中重新折叠。然而这一折叠过程是如何完成的，一直以来是一个秘密。研究人员看到的证据证实发生了这一过程，然而却没有人看到过它的精确发生过程。

 

Rye和研究小组将研究目标对准了一个化学修饰突变体。随后，利用低温电子显微镜他们以极高的分辨率捕获了这一过程成千上万的图像，并采用一种高度复杂的计算机算法校正了这些图像。采用这种方法，研究小组看到了HSP60分子伴侣识别未折叠蛋白并与之结合，借助于一个辅助伴侣分子（co-chaperone）将一个盖子加到盒子的顶部，将折叠中间体限制在盒子中，进而完成蛋白质折叠的整个过程。

 

Rye说：“通过了解这些机器的机制，我们希望能够了解在需要时，例如针对患有一种蛋白质折叠疾病的患者，如何开启或是关闭它们。”