《Cell》报道肝纤维化新疗法

肝纤维化是由于坚硬纤维瘢痕组织过度累积所致，其存在于在多种类型的慢性肝病中。在工业化国家，导致肝纤维化的主要肝损伤原因包括有慢性肝炎病毒感染、过量饮酒，以及日益增多的非酒精性脂肪肝炎（NASH）。

在发表在《细胞》（Cell）杂志上的一篇新研究论文中，来自Salk生物研究所的科学家们发现一种名为卡泊三醇（calcipotriol）的合成维生素D，可导致小鼠肝细胞中支配纤维病变反应的开关失活。由于Calcipotriol早已获得FDA批准用于银屑病治疗，新研究为人类纤维化疾病提供了一种潜在的新疗法。

“因为当前还没有治疗肝纤维化的有效药物，我们相信我们的研究发现将开启一扇新的治疗之门，”论文的资深作者、Salk生物研究所基因表达实验室教授、Helmsley基因组医学中心首席研究员Ronald M. Evans说。

研究人员将焦点放在了肝脏的星形细胞上，它可作为肝损伤的一个指向标。当受到召唤发挥作用之时，星形细胞会生成纤维蛋白尝试修复损伤。然而，在慢性压力之下，局部纤维化扩大，最终导致肝硬化，使得肝癌的风险增高，在这一疾病晚期需要接受肝移植。

Evans实验室发现了一个遗传开关，通过这一开关维生素相关配体，如骨化三醇（一种激素性活性形式的维生素）可以阻止纤维化。“临床前结果表明，‘维生素D刹车’高度有效，这使得我们相信，是时候考虑开展一项慢性肝病实验了，”Evans说。

以往的研究证实了维生素D在肝脏功能中的生理作用，而“我们发现星形细胞存在高水平的维生素D受体（VDR），使得我们将其视之为肝纤维化一种可能的关闭开关，”论文的主要作者、基因表达实验室研究助理Ning Ding说。

论文的共同通讯作者、基因表达实验室资深科学家Michael Downes 说：“当前的治疗方法是针对性治疗肝病的症状，而不能阻止肝纤维化的进程。肝脏疾病的根本病因无法治愈，某些患者的病情将必然地进展为肝硬化。我们发现通过作用于基因组，VDR可以同时对抗多种纤维化因子。这具有重要的意义，因为许多不同的促纤维化信号通路都是汇集到基因组上来影响纤维化反应的。”

研究小组发现，calcipotriol可以对抗星形细胞中的纤维化反应，证实了其是能够中和多个纤维化触发子的一种潜在的更安全更有效的策略。

Salk生物研究所的科学家们说，他们正计划开展一项用维生素D类似物治疗肝纤维化的临床试验。由于两个原因，合成维生素D类似物更优于天然维生素D。第一，天然维生素D只少量存在于少数的食物中，或是机体通过接触太阳光生成，且降解快速，而合成维生素D则相对不易分解。第二，太多的天然维生素D可以引起高血钙，导致恶心和呕吐，小便频繁，肌无力和关节疼痛。与之相反，合成维生素D类似物可以产生强有力的反应，且不会导致血钙升高。

此外，研究人员称这种新的肝纤维化治疗模式还有可能帮助治疗其他的纤维化疾病，包括肺、肾和胰腺纤维化。