《癌细胞》：侵袭性癌症的转移路径

来自Weill Cornell医学院的科学家们在新研究中证实：三阴性乳腺癌细胞利用一种分子开关生长出了变形虫样的前突，帮助离开原发肿瘤，实现了全身转移。这些研究发现发表在《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上，为开发出治疗癌症扩散的药物提供了一条新途径。

“转移可以是致命性的，我们的研究为阻止这一侵袭性乳腺癌的扩散指出了潜在的靶向治疗，”该研究的资深研究员、Weill Cornell医学院Lehman Brothers肺癌实验室主任、细胞与发育生物学副教授Vivek Mittal博士说。

研究人员表示，如果这样的药物得到开发，它们或许是首批特异治疗肿瘤扩散患者体内癌症转移的药物。它们也将会是第一类旨在修复一种对癌症扩散至关重要的microRNA (miRNA)功能的药物。Mittal博士说，尽管研究人员已在包括乳腺癌在内的许多肿瘤类型中，发现不同的miRNA“标记”。对于它们在癌症转移的稍后期步骤中所起的特异作用还不是很清楚。

在这项研究中，研究人员着手鉴别了一种影响转移但不影响原发性肿瘤生长的miRNA，并解析了它的基本分子机制以及对抗转移性乳腺癌的治疗潜力。他们发现，这种被称作miR-708的miRNA在三阴性乳腺癌中受到抑制。他们证实miR-708充当了一种转移性肿瘤抑制子，当恢复其功能时，肿瘤无法扩散或是形成致命性的巨大转移灶（macrometastase）。

沉默的miRNA抑制分子可以重新开启

三阴性乳腺癌占所有的乳腺癌亚型的15-25%，因高复发率和转移扩散其具有最坏的结局。这正是该研究小组选择研究三阴性乳腺癌扩散中miRNAs所起作用的原因。这种癌症被命名为“三阴”，是因为它的肿瘤细胞不表达雌激素和孕激素两种激素的受体或HER2/neu生长因子受体，这三种受体构成了当前靶向性乳腺癌治疗的基础。

利用全基因组miRNA测序，Mittal博士及其研究小组发现人类三阴性乳腺癌样本中的miR-708表达显著下调。在实验室细胞和动物研究中，研究人员确定了miR-708的正常功能是抑制定位在细胞内质网膜（储存钙的细胞器）上的蛋白质neuronatin。Neuronatin帮助控制了离开细胞器的钙量。

Mittal 博士说：“是钙为癌细胞提供了腿脚，帮助它们脱离肿瘤。因此miR-708通过阻止neuronatin，充当了一种转移抑制子。如果miR-708自身受到抑制，neuronatin蛋白生成就会随之增高，使得更多的钙离开内质网，激活一连串基因，开启转移信号导致转移。”

研究人员发现利用脂肪泡递送合成miR-708，可以阻断小鼠肺脏中三阴性乳腺癌细胞的转移性生长。这使得miR-708成为了对抗转移性乳腺癌的一种有希望的治疗。研究人员还发现，多梳抑制复合体（polycomb repressive complex）蛋白负责沉默miR-708。这些蛋白质改变了DNA包装的方式从而导致了基因表观遗传沉默。

Mittal博士补充说，研究结果表明，目前正在淋巴瘤癌细胞中测试的药剂也可能有助于恢复三阴性乳腺癌中的miR-708。这些药物旨在抑制组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶EZH2，这一直接沉默miR-708的多梳家族成员。

Mittal 博士说：“令人兴奋的是，现在有一些药物可以关闭对这些关键性基因的沉默。研究发现有一种方法或许可以阻止侵袭性乳腺癌的扩散，这一当前唯一能够控制三阴性乳腺癌，挽救生命的方法非常的有前景。”

论文的共同作者、Weill Cornell医学院医学教授Linda Vahdat博士说：“这些研究结果是极好的。它不仅为我们提供了一条途径在短期内治疗转移性三阴性乳腺癌，还为我们提供了一个长期阻止转移的线路图。我们急于将其应用到临床，并正在为尽可能快地实现这一目标而努力。”