PNAS：RNA病毒劫去的“肉票”

加州大学Irvine分校UCI的微生物学家发现了小RNA病毒利用宿主细胞进行复制的机制，由此开辟了小RNA病毒通用治疗药物的研发新途径，能够用于治疗脑膜炎、脑炎、肝炎和普通感冒。研究人员发现小RNA病毒会劫持人类细胞的关键DNA修复酶，用于生产病毒增殖所必须的遗传物质。

多年以来科学家一直知道病毒依赖宿主细胞功能进行增殖，而UCI微生物学和分子遗传学教授Bert Semler领导的这项研究，首次发现小RNA病毒利用一种DNA修复酶来进行增殖。该研究于8月20日提前发表在美国国家科学院院刊Proceedings of the National Academy of Sciences杂志的网络版上。

RNA病毒的遗传物质是核糖核酸，而不是脱氧核糖核酸DNA。RNA病毒引起的人类疾病主要有SARS、流感、丙型肝炎、西尼罗河热、普通感冒和脊髓灰质炎。曾有研究显示，哺乳动物细胞的VPg unlinkase活性，能在小RNA病毒picornaviruses感染时特异性剪切病毒RNA复制阶段生成的蛋白–RNA共价键。三十多年来，人们一直未能确认这一细胞活性及其在正常细胞中的功能。

研究人员采用生化纯化技术，鉴定出VPg unlinkase是源于一种DNA修复酶TDP2。研究显示，在不同哺乳动物细胞系中VPg unlinkase活性都与TDP2的差异性表达有关。此外，研究人员还发现TDP2重组蛋白能够剪切不同小RNA病毒生成的蛋白–RNA键，而不会损害病毒RNA的完整性。研究人员总结道，小RNA病毒指挥宿主细胞DNA修复酶TDP2来促进病毒的复制。

“这一发现很重要，因为尽管小RNA病毒的遗传物质是RNA而非DNA，但所有已知小RNA病毒都靶标这一DNA修复酶。由此我们可以筛选小分子干涉病毒与TDP2的相互作用，从而得到针对小RNA病毒的广谱治疗药物，”UCI病毒研究中心主任Semler说。

他补充道，病毒容易对抗病毒药物产生抗性，这是研究者们面临的主要挑战，而靶标病毒复制所需的宿主细胞功能而非病毒本身，刚好可以避开这一难题。RNA病毒突变频率很高，这是它们生存机制的一部分，靶标RNA病毒的药物往往随着时间推移而失效。例如HIV的快速变异，迫使人们不得不结合多种抗病毒药物来进行治疗。

如果药物旨在阻断RNA病毒对宿主DNA修复酶的劫持，就能够避开病毒的抵抗。下一步Semler实验室计划进行大量药物筛选，寻找能够在感染人类鼻病毒rhinovirus的细胞中抑制该过程的药物。rhinovirus是普通感冒的主要原因。