Science：揭示转录因子的寻靶机制

来自瑞典乌普萨拉大学的一个研究小组成功地阐明了快速调控基因活性的转录因子在成千上万的可能结合位点中找到染色体上准确位置的机制。这一研究也验证了一项关于此过程的超过30年的理论。相关论文发布在6月22日的《科学》（Science）杂志上。

细胞中某种蛋白质的合成以染色体上对应的基因作为开始。这一合成很大程度上受到其他的称之为转录因子的蛋白质调控，转录因子通过结合到接近相关基因的DNA上来促进或是阻断合成。

这些恒温器样的调控系统使得细胞在特定时间不需要某些蛋白时关闭它们的合成。当细胞环境发生改变要求获得新功能时蛋白质的合成也能被迅速地开启。因为这种调控具有快速的响应时间，结合转录因子必须能够在特定信号中从DNA中释放出去，也能快速找到它们的回路。在大肠杆菌中这涉及在染色体的近五百万个不正确位点间寻找一段独特DNA序列的位置。

在这篇文章中，研究人员开发了一种单分子分析技术，利用这一技术探究了活细菌中的滑动过程。研究人员证实乳糖抑制子（lac repressor）在染色体DNA上每次滑行45 ± 10个碱基对，这种滑行可通过抑制子附近的其他DNA结合蛋白阻断。此外，在结合前抑制子会频繁地（>90%）数次滑过它的天然lacO1操纵基因。这表明在非特异性序列上的快速搜索和特异序列的快速结合之间存在交替。

乌普萨拉大学研究人员Johan Elf说：“我们研究了转录因子在染色体上寻找它们的特异位点以及它们快速完成这一过程的机制。研究结果表明转录因子通过沿着DNA细丝滑动一次扫描40个DNA碱基对，然后在测试下一段新的染色体区域。”

早在30多年前乌普萨拉大学研究人员Otto Berg提出了关于如何寻找正确基因的理论。现在Johan Elf的研究小组采用了一种新开发的可以敏感地观测活细胞中的单个蛋白质分子的显微镜证实了Otto Berg的理论预测是正确的。

细胞和分子生物学系的博士研究生Petter Hammar说新研究结果表明从前只能利用生物化学在试管中研究的问题现在也可以在活细胞中展开调查。该研究还强调了将先进的新测量技术与详细的生理化学模型相结合的效用，使分子生物学取得了新的突破。