Science：癌症表观基因组（上）

在最新一期的《科学》（Science）杂志上，来自麻省总医院和哈佛医学院及哈佛-麻省理工的博德研究所的Russell J. H. Ryan和 Bradley E. Bernstein发表了题为“Genetic Events That Shape the Cancer Epigenome”的文章，阐述了形成癌症表观基因组（Epigenome）的遗传事件。

自从在癌基因和肿瘤抑癌基因中发现最早的频发突变（recurrent mutation）以来，人们已经明确癌症在很大程度上是一种遗传疾病。几乎所有的人类肿瘤都保留着反映其起源组织的表型，由此突显了癌症生物学中表观遗传学(epigenetics)的中心地位。事实上，人们日益认识到可传递的表观遗传改变（对基因组或其支架的化学修饰，不涉及核苷酸序列改变）有可能从头（de novo）获得，而这些表突变（epimutation）也可能会促使癌变。

异常的DNA甲基化集中反映了这一概念，很大程度上是因为一个DNA位点超甲基化的直接机制可通过细胞分裂忠实地传递。沉默基因启动子的局部超甲基化和整体DNA的低甲基化是许多人类肿瘤的典型特征。然而关于组蛋白修饰和其他染色质特征也可调控肿瘤中表突变的观点则更具争议性，其部分是因为直接表观遗传传递模型的含糊性。近期报道的一系列人类肿瘤染色质相关基因的突变表明需要重新评估染色质和表观遗传机制在癌症生物学中的作用。

组蛋白和相关染色质蛋白调控了基因和基因组元件的易接近性，从而通过蛋白质机器影响了它们的靶向。当染色质处于松散构象时，基因组中的调控元件暴露出来有助于转录因子结合，而非活化位点、重复DNA序列区域以及端粒（染色体两端的重复序列）则被组装成更加紧凑的结构。科学家们已经取得了很大的进展了解了组蛋白修饰酶和其他染色质调控因子（CRs）协同将细胞信号输入转变为适当转录输出的转录因子在起始、延伸、剪接和抑制中发挥作用的机制。

染色质还可以动态方式影响整体基因组结构。尽管表观基因组（全部的DNA和组蛋白化学改变）在胚胎细胞中具有可塑性，在细胞分化和细胞定型过程中大量的DNA却被隔绝在紧密的异染色质和核纤层相关区域内。这些结构可以通过例如上皮间质转化、代谢改变和衰老等细胞事件进行进一步的调节。例如由突变异柠檬酸脱氢酶1和2生成的oncometabolite 2-hydroxyglutarate可以从整体上通过分别抑制TET家族DNA羟化酶类和Jmjc家族组蛋白脱甲基酶重编程DNA胞嘧啶和组蛋白H3 Lys9的甲基化作用。

染色质，突变与癌症

癌症基因组研究在许多的染色质调控基因中发现了频发突变。一个重要的目标是要了解产生的染色质改变影响转录调控、基因组稳定、端粒维持和细胞生理学的各个方面的机制，以及确定其中的哪些效应驱动了癌症体质（fitness）。

染色质调控因子（CRs）还在基因组复制、完整性和修复中发挥了关键作用，表明染色质机器的改变机制可能促进了基因组畸变。某些调控因子对端粒维持和细胞寿命至关重要；其他一些在中心体周围（pericentromeric）、端粒和亚端粒的异染色质中发挥作用维持了重复DNA的稳定和转录沉默。这些过程在癌症中经常发生改变。