首次揭示lncRNA与少突胶质细胞的关联

 复旦大学附属儿科医院及辛辛那提大学的鲁青（Q. Richard Lu）教授一直致力于胶质细胞发育和病变机制的研究，是该领域国际著名科学家，对中枢神经系统少突胶质细胞发育的转录调控和表观遗传调控机制做出了重要贡献。2016年鲁教授陆续在Cancer Cell，Neuron，Nature communication 等国际学术期刊上发表了多篇文章。

2014年，鲁青教授曾领导四川大学、美国辛辛那提大学儿童医院医学中心等机构的研究人员发现了引起一种侵袭性髓母细胞瘤（medulloblastoma）形式的一条新分子信号通路，并提出可将一种抗抑郁药物改作他用来靶向这条新信号通路，或可帮助对抗这种最常见的儿童脑癌。在此基础上，2016年这一研究组通过测试一种多步骤治疗策略，找到了一种方法利用基因治疗来关闭长期以来与高级别胶质瘤形成相关的一个基因Olig2。

研究人员还发现抑制Olig2后，正在形成的脑癌细胞转变了方向和分子构成——从与少突胶质细胞前体细胞相似的细胞转而呈现出星形胶质细胞样脑细胞特征。它们继续形成肿瘤，但这些新形成的星形胶质细胞样脑癌细胞以高水平生成EGFR基因。

之后7月，这一研究组证实结节性硬化症复合物-1（TSC1）调控PERK–eIF2α信号通路控制了少突胶质细胞的稳态和存活。他们发现在少突胶质细胞系中删除Tsc1出乎意料地组成性激活了mTOR信号，导致了小鼠严重的髓鞘形成缺陷及少突胶质细胞死亡，尽管在发育的早期少突胶质前体细胞最初增加。表达谱分析揭示除去Tsc1通过激活PERK–eIF2α信号轴和Fas–JNK凋亡信号通路，诱导了显著的内质网应激反应。通过采用胍那苄（Guanabenz）来抑制Gadd34-PP1磷酸酶，放大phospho-eIF2α适应信号通路保护了少突胶质细胞，部分挽救了Tsc1突变体中的髓鞘形成缺陷。

因此，这些研究结果表明TSC1-mTOR信号充当了维持少突胶质细胞稳态的一个重要检查点，指出了在结节性硬化症中促成髓鞘形成减少的从前未知的一种内质网应激机制。

在最新发表在Neuron杂志上文章中，研究人员则将长链非编码RNA与少突胶质细胞联系在了一起。

长链非编码RNA（lncRNA）是一种重要的细胞功能调节因子，但这些调控因子与少突胶质细胞髓鞘形成有何关联，至今科学家们并不清楚。研究人员从头转录组重建技术，构建了少突胶质细胞发育的不同阶段中，lncRNAs的动态表达谱，并揭示一种阶段特异性少突胶质细胞lncRNAs，其中包括保守的染色质相关lncOL1。

通过共表达网络分析，研究人员还进一步确定了不同少突胶质细胞表达lncRNA集群，与蛋白编码基因之间的关联，并预测了少突胶质细胞髓鞘化中lncRNA的功能。研究表明，lncOL1的过表达能促进发育大脑中早熟少突胶质细胞分化，而lncOL1的遗传失活则会导致CNS髓鞘形成和损伤后髓鞘再生出现缺陷。

此后研究人员还进行了功能分析，发现lncOL1能与Suz12相互作用，后者是polycomb抑制复合体2的一个组成部分。这项研究总体来说揭示了调控CNS髓鞘和髓鞘修复过程中的一种与染色质修饰复合物有关的关键lncRNA表观遗传学环路。