Nature揭示错误蛋白形成机制

 蛋白质聚集体被认为是导致阿尔茨海默氏症或亨廷顿氏病神经细胞死亡的一个原因。来自马克斯普朗克生物化学研究所的研究人员在《自然》（Nature）杂志上报告称，他们现在破解了聚集体形成的一种细胞新机制。

 

错过蛋白质生成的终止信号会错误地导致在蛋白质的末端合成赖氨酸长链。这转而阻碍了细胞的蛋白质工厂——核糖体。健康细胞检测到受阻的核糖体会快速破坏无用的蛋白。如果这一重要的质量控制机器不能正常发挥功能，缺陷蛋白质累积会形成有毒的聚集体。

 

为了能够在未来治疗这些神经退行性疾病，马克斯普朗克生物化学研究所细胞生物化学系主任Ulrich Hartl和他的研究小组多年来一直在研究神经细胞死亡的原因。人们认为蛋白质沉积——错误折叠蛋白的聚集体是一个决定性原因。

 

论文的第一作者Young-Jun Choe解释说：“我们证实是蛋白质蓝图缺陷促进了聚集体形成，内部的质量控制机器无法检测到它们。”

 

在每个细胞中，蛋白质作为小分子机器执行着重要的功能。Choe 说：“可以将DNA设想为细胞核中的一个巨大的蛋白质蓝图库。为了生成蛋白质，首先要生成蓝图的一份拷贝文件mRNA。然后mRNA从细胞核移至核糖体，构建出由氨基酸构成的蛋白质。

 

必要的终止信号

 

mRNA包含起始信号，关于蛋白质结构的信息，终止信号，其末端还有一个poly(A)尾。如果由于辐射或致突变性物质，这一蓝图受损，可以导致终止信号丧失。因此，在核糖体生成蛋白质后，无法释放完整的蛋白质。转而，poly(A)被解读成蓝图，添加上额外的氨基酸。正电荷的赖氨酸链因此阻断了这一蛋白质工厂，蛋白质合成陷入停顿。

 

在蛋白质制造过程中健康细胞有一个非常有效的质量控制过程。会挑选、修复或快速破坏错误折叠的无用蛋白。Ltn1p是质量控制的一个重要组件。“如果在病理改变细胞中Ltn1p不活化，或失去质量控制的其他元件，缺陷蛋白质会在细胞内部累积并形成聚集体，”Park说。

 

利用一种小鼠模型，研究人员现在证实了质量控制发生故障的致命后果。具有相关突变的动物显示出一些晚期神经退行性疾病症状，且移动能力受限。

 

粘性团块

 

形成的蛋白质聚集体具有粘性表面且充当了种子。它们最终也会结合没有缺陷，对细胞至关重要的功能性蛋白质。由此细胞失去稳定，长期来看会受到损伤。有意思地是，根据Ulrich Hartl所说，就这一点而言细胞似乎遵循了一种已知的模式。

 

“huntingtin蛋白会自发形成聚集体，是导致神经退行性疾病亨廷顿氏病形成的原因。从以往对huntingtin蛋白的研究中我们已经知道，蛋白质聚集体还会结合没有缺陷的重要蛋白。”

 

Ulrich Hartl说：“我们的研究结果不仅阐明了神经推行疾病形成的一个潜在机制，还发现了蛋白质可以形成聚集体并损伤细胞的一种方式。这证实了我们的假设：抑制蛋白质聚集是当前大量仍无法治愈的神经退行性疾病一种有前景的治疗方法。”

 

不久前，Ulrich Hartl还与Mark Hipp一起领导马克斯普朗克生物化学研究所的科学家们，证实蛋白质聚集体的定位强有力地影响了细胞的存活。尽管细胞核内的蛋白质聚集体几乎不影响细胞功能，在细胞质内相同蛋白质聚集体则可干扰细胞核与细胞质间一些重要的运输路径，由此阻碍了蛋白质和RNA进出细胞核。最终这可以导致受累细胞死亡及疾病发展。研究结果发布Science杂志上。

 

当细胞暴露于非致命性高温下时形成蛋白质聚集体似乎是一种有组织的应激反应的一个组成部分，而非是在遭到破坏的过程中受损蛋白累积所致。在发表于2015年9月Cell杂志上的研究论文中，来自芝加哥大学和哈佛大学的科学家们发现完全可以逆转蛋白质聚集体——在细胞回到正常温度之后，聚集的蛋白质会松开，恢复它们正常的细胞功能。研究发现一些蛋白质保持完整，甚至在聚集状态时也具有功能。

 

2015年8月，来自德国的研究人员成功地解码了对于在人类细胞中分解蛋白质聚集体非常关键的基本机制。他们的体外实验揭示出了聚集体分解为蛋白质分子多阶段的生物化学过程。研究结果发布在Nature杂志上。