PNAS：调节HIV传染性的神奇蛋白

 全球有将近3700万人感染艾滋病病毒。当病毒破坏了这么多的免疫细胞时，身体就不能抵抗感染，从而就会发展出艾滋病。该疾病在去年夺走了100多万人的生命。

在过去的三年半中，美国特拉华大学带领来自六所大学的研究人员，在美国国立卫生研究院和国家科学基金会的资助下，一直致力于揭开关于“一个蛋白质——调节HIV劫持细胞并开始复制的能力”的新信息。他们的研究结果发表在最近的《PNAS》，为开发潜在的策略挫败这种病毒，指出了一条新的途径。

该研究小组包括来自特拉华大学、兹堡大学医学院、伊利诺伊大学厄本那-香槟分校、卡内基梅隆大学、佛罗里达州立大学国家高磁场实验室和范德堡大学医学院的科学家。他们用高科技的工具和技术相结合，包括魔角旋转核磁共振（NMR）光谱和分子计算机模拟，来研究HIV病毒与宿主细胞蛋白Cyclophilin A（CyPA）之间的相互作用，直到延伸至单个原子的运动。

这项研究的负责人、特拉华大学化学与生物化学教授Tatyana Polenova指出：“简而言之，我们发现，HIV的传染性是由这些蛋白质的运动所调节的。这是一种巧妙的调节策略，不会引起病毒的主要结构发生变化。”

艾滋病病毒比红细胞小六十倍，包含一个锥形壳（或衣壳），由蛋白质组成，围绕着两股RNA和病毒复制所需要的酶。与任何病毒一样，HIV一旦侵入宿主生物体，就只能产生它自身的拷贝。然后，它将开始引导某些宿主细胞开始产生病毒。

但是，HIV如何入侵一个细胞呢？在人体中，蛋白质CypA通过与HIV衣壳相互作用，可以促进或抑制病毒感染，但确切的机制尚不清楚。HIV衣壳蛋白的一部分，称为CypA环，负责病毒与人类宿主细胞中的CypA结合。一旦发生这种情况，病毒通常会成为传染性的。

然而，CyPA环仅仅一个氨基酸的改变，就可以导致病毒与其正常的表现相反，从而当CypA存在时使病毒成为非感染性的，当没有CyPA存在时则成为传染性的。Polenova说，这种变化被称为“逃避突变”，因为他们让病毒“逃离”了对CyPA的依赖。

为了探究这种逃避机制，研究小组检测了HIV病毒衣壳蛋白与CyPA络合的不同变体的组装。使用魔角旋转核磁共振，他们逐个原子地记录了在这些组件的装配，在从纳秒到毫秒、从十亿分之一秒到千分之一秒的范围的时间尺度上。

研究小组发现，由于突变在结合区域中自然发生的运动减少，使得病毒摆脱了CypA依赖性。魔角旋转核磁共振实验对这些运动进行了直接探测，记录了原子核之间磁相互作用的变化。计算机模拟使研究团队能够可视化这些运动。

衣壳蛋白的某些部分根本就不移动，或者只移动一点，而其他部分进行了大幅度运动，分布在一个很宽的时间尺度范围内，最有活力的区域是CyPA环。Polenova说，相当令人惊讶的是，这些广泛的运动存在于组装的衣壳中，而且这些动态可以通过核磁共振和计算机模拟被检测到。

Polenova说：“这是首次在一项动力学研究中，实现了实验和计算之间的定量一致，特别令人兴奋的是，这是通过一个如此复杂的系统获得的。我们希望，这项工作可以指导开发新的治疗干预，如小分子——将作为与HIV衣壳的耦合子，并抑制这些动态。”

Polenova说，不同的研究团队，有着HIV病毒学、结构生物学、生物化学的专业知识，是这项研究成功的关键，还得益于国家高磁场实验室的高磁场核磁共振设备。该团队是通过NIH资助的匹兹堡HIV蛋白相互作用中心而被组织起来的。在Angela Gronenborn教授的带领下，该中心汇集了高素质的科学家和设施，来阐明HIV蛋白与宿主细胞因子之间的相互作用。

这项研究和使用的科学仪器，是由国家卫生和国家科学基金会资助的。研究是在国家高磁场实验室进行的，同时这项研究也得到了佛罗里达州的共同支持。Polenova和她的研究团队，在同一期的《PNAS》还发表了另一篇文章，第一次在原子分辨率上，报道了一个蛋白与聚合微管蛋白结合的结构。