Cell：另辟蹊径攻击HIV的艾滋病抗体

称作为广泛中和抗体(bNAbs)的蛋白质是预防艾滋病致病病毒HIV感染的关键。bNAbs被发现存在于免疫系统可天然控制HIV感染的某些HIV患者的血液样本中。这些抗体是通过识别所有HIV病毒株表面的包膜刺突，抑制或中和HIV的效应来保护患者的健康细胞的。现在，来自加州理工学院（Caltech）的研究人员发现，一种特殊的bNAb可以识别出HIV的这一标记蛋白，即便在感染过程中HIV呈现不同的构象——这使得更加容易能够检测并中和感染患者体内的病毒。

由加州理工学院生物学教授Pamela Bjorkman实验室完成的这项研究工作发布在9月10日的《细胞》（Cell）杂志。

当HIV病毒接触到人类免疫细胞——表面携带着特殊蛋白CD4的T细胞时便开始了HIV感染过程。病毒表面称作为包膜刺突的“三聚体”蛋白会识别并结合CD4蛋白。这些刺突可呈现关闭或开放构象，当刺突与CD4结合时会从关闭构象转为开放构象。随后开放的构象可引起病毒与靶细胞融合，使得HIV病毒能够将它的遗传物质置于宿主细胞内，迫使宿主细胞变为工厂来生成可以继续去感染其他细胞的新病毒。

HIV表面的包膜刺突是bNAbs的识别对象，并且大多数已知bNAbs都只识别关闭构象中的刺突。尽管包膜刺突是中和抗体唯一的靶标，实际上每种bNAb都是通过识别这一蛋白质上的特定目标——表位（epitope）来发挥功能。某些表位允许更有效地中和HIV病毒，因此一些bNAbs可以比另一些bNAbs更有效地对抗HIV。2014年，Bjorkman和洛克菲勒大学的合作者们报告称，初步确定了存在于免疫系统可以天然控制HIV感染的一些HIV患者血液中的，一种称作为8ANC195的有效bNAb的特征。他们还发现这一抗体可以通过靶向与以往鉴别的其他bNAb不同的表位来中和HIV病毒。

在这篇Cell新文章中，研究人员调查了8ANC195如何发挥功能——以及它的一些独特特性如何让HIV治疗受益的机制。

论文的第一作者、Bjorkman实验室博士后学者Louise Scharf说：“在Pamela实验室我们利用X-射线晶体学及电子显微镜研究了分子水平上的蛋白质互作。我们以往确定了这一抗体在HIV包膜刺突一个亚基上的结合位点，因此在这项研究中我们揭示了这一抗体与整个刺突的复合物的三维结构，详细地阐明了这一抗体到底是如何识别HIV病毒的。”

他们发现，尽管大多数bNAbs识别的是关闭构象中的包膜刺突，8ANC195能够识别关闭构象及部分开放构象中的这一病毒蛋白。“我们认为如果抗体可以识别这些不同的形式实际上是一种优势，”Scharf说。

大多数常见的HIV感染形式都始于血液中的病毒附着到T细胞上，感染细胞之时。在这种情况下，游离漂浮病毒上的刺突主要是呈现关闭构象直至它们接触到宿主细胞。大多数bNAbs都可以识别这一病毒。HIV也可以从一个细胞直接传播至另一个细胞。在这种情况下，由于抗体已经附着到宿主细胞上，此时刺突处于开放构象。而8ANC195仍然可以识别和附着它。

这一抗体一种潜在的医学应用就是用于所谓的联合治疗，即给予患者包含几种抗体的鸡尾酒——这些抗体可以不同的方式随HIV快速改变和进化而抵抗这一病毒。Scharf说：“洛克菲勒大学的合作者们已在动物模型中对此开展了广泛的研究，证实了如果你联合给予这些抗体，就可以大大减少逃脱及感染宿主的病毒量。因此8ANC195是我们可以用于治疗的又一种抗体；它靶向了与其他强效抗体不同的一个表位，它具有一种优势：能够识别多种构象。”

Scharf 说，bNAb疗法这一概念或许不久就可以应用于临床，洛克菲勒大学的一些合作者已经在一项临床实验中测试bNAbs用于人类治疗。尽管初期的实验没有包括8ANC195，这一抗体在不久的将来有可能会被纳入到联合治疗试验中。

此外，获得了8ANC195结合病毒刺突的复杂信息，Scharf、Bjorkman和合作者们已开始着手设计更有效、能够识别更多HIV病毒株的抗体。

“除支持了8ANC195的临床应用，我们的结构研究揭示出了HIV包膜刺突意想不到的一种新构象，这对于了解HIV进入宿主细胞及bNAbs抑制这一过程的机制具有重要意义，”Bjorkman说。