先进成像揭示埃博拉病毒主要结构和其他RNA病毒

 

埃博拉病毒和狂犬病毒，两种已知的人类最致命的病原体，属于RNA顺序的病毒共享复制与其宿主内的基因组的共同战略。其他亲属包括马尔堡病毒，麻疹，腮腺炎，呼吸道合胞病毒和水泡性口炎病毒（VSV）。科学家研究VSV，这会导致牲畜急性发病，但通常不会导致疾病的人，作为一个模型病毒，对人体有害。

 

现在，哈佛医学院的一个团队，利用电子低温显微镜（成像冰冻标本，以减少电子辐射损伤），已首次揭示了在原子水平VSV蛋白质的结构。称为聚合酶L蛋白，它是病毒复制所需的该组的RNA病毒。该研究结果发表在细胞。

 

“我们现在有一个更好的理解RNA的合成可用于这些病毒，”Sean Whelan，微生物学和免疫学的资深学者HMS教授说。“我认为，如果你试图开发病毒的具体目标，以阻止这些病毒之一的复制，具有蛋白聚合酶将有助于结构。”

 

科学家们已经知道这些RNA病毒如何感染细胞。他们开始通过提供大量复杂的蛋白质RNA，这是封闭在一个病毒RNA 蛋白质外壳。的蛋白，其拷贝病毒RNA是聚合酶L蛋白，其进行所有合成的RNA，然后添加帽结构到其结束，以确保它不会被毁坏所需的酶活性的细胞，并确保它可以被翻译成蛋白质。

虽然研究人员已知的蛋白质的病毒RNA的原子结构，有上蛋白L的原子结构的数据。

 

抗病毒药物靶向聚合酶分子是基于在知道自己的结构部分。这种方法已经成功的防止艾滋病毒和疱疹和丙型肝炎病毒。但为类称为nonsegmented负链RNA病毒的病毒，发现的聚合酶L蛋白的结构已经具有挑战性。

 

较大的蛋白质常常难以生产和纯化，Whelan所述。蛋白L也很灵活，有许多功能片段是很难分离。该病毒进化，使只有少量的这种蛋白质。

五年前，使用其中的蛋白质可视化染色阴性的存在电子显微镜的分辨率较低的形式，Whelan的团队能够检测低分辨率，看上去像三个球状甜甜圈的结构。这些是早期研究的信息，但该方法不能提供高分辨率的球队最终所需的原子水平。

 

在电子低温显微镜进展鼓励他们再试一次。Whelan的实验室，拥有一批以Stephen Harrison,Giovanni Armenise为首的工作组 - 基础生物医学科学的哈佛大学教授HMS和Harvard Professor医学研究所（HHMI）研究员，能够从给了他们太多的病毒样本收集更高分辨率的数据。他们还能够采集图像对准到一个三维聚合酶蛋白L的模型.

这些研究中获得的密度图，团队成员建立的VSV的L蛋白的多肽链的原子模型。解决这个难题是一个显著的挑战。

 

结果？一个原子级聚合酶蛋白L的结构为的VSV的模式，这将形成解释其他病毒的L蛋白中的顺序。

“埃博拉蛋白质看起来是一样的，狂犬蛋白看起来也是一样的，其他的L蛋白会看起来是一样的，”Whelan说。“将会有一些细微的差别反映了氨基酸的确切性质，但我们知道，他们功能和结构是一样的。”知道了结构意味着科学家们可以探索如何合成RNA这些病毒。

 

“它开始以暗示方法，我们或许可以揭开，但没有那么容易表达，如埃博拉病毒的L蛋白的其他蛋白，”Whelan说。“这并不意味着我们将立即拥有抑制剂，但是这是一个重要的步骤，我认为，实现这一长期目标。”

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