抗击慢性髓性白血病的一种新方法

 当一个基因发生突变并使一种酶变得极度活跃时，会发展为慢性骨髓性白血病，从而导致骨髓中的造血干细胞迅速成长为异常细胞。这种酶——Abl激酶，是激酶家族的一员，充当我们细胞中许多功能的一个开关。在慢性骨髓性白血病中，可以用结合该酶特定部位的药物，靶定极度活跃的Abl激酶并阻断它，旨在最终杀死快速增长的癌细胞。然而，治疗往往受限于一个事实，那就是，癌细胞可以使自己适应并产生耐药性。

目前，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的科学家们发现了Abl激酶的一个可替换部位，药物可以结合和作用于这个部位，而且具有较低的耐药性风险。相关研究结果发表在2014年11月17日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志。

Abl激酶与白血病

Abl激酶可以“打开”某些参与许多细胞功能（包括细胞生长）的分子。在慢性骨髓性白血病中，包含Abl激酶编码基因的染色体，与另一条染色体互换，导致被称为“费城染色体”的现象。当这个突变发生在骨髓的血液干细胞中时，Abl激酶会与另一种蛋白质融合，变成一种解除管制的、活跃的酶。这致使大量造血干细胞发育成为异常类型的白血细胞，从而产生慢性粒细胞白血病。

为了治疗这种类型的白血病，我们使用的药物能够特异结合并阻断Abi激酶的一个部位（称为活性部位）。顾名思义，这是结合分子并打开它们的酶部位。因此，用药物阻断活性部位，可停止费城突变所致的Abi激酶极度活跃，减缓甚至消除异常的癌血细胞生成。问题是，靶定Abi激酶的活性部位，往往会导致癌细胞适应并产生耐药性，使它们更加难以杀死。

对抗耐药性的间接途径

目前，EPFL (ISREC)的Oliver Hantschel带领的一个研究小组，发现了一种新的方法，可间接阻断Abi激酶的活性。科学家们系统地使Abi激酶发生很小的策略性突变，这使得它的三维结构发生改变。然后，他们检测了该酶的每种突变版本，以探讨它的功能是否会发生改变。

Hantschel的研究小组基于以前的研究——表明Abl激酶可由自身另一部分（称为SH2区域）间接控制，这个区域靠近活性部位。通常情况下，SH2区域通过打开和关闭活性部位来调控它。但是在费城突变的情况下，调控丧失。科学家发现，当费城突变发生作用时，SH2区域实际上“夹住”打开Abi激酶的活性部位，迫使其进入超速。

这一发现提供了围绕Abl激酶极度活跃的分子事件的首张图片。通过阻断SH2区域，有可能调节酶的活性，并可能阻止白血病肿瘤的生长。由于SH2区域对其他激酶是共有的，有可能这种效果也能扩展到其他类型的癌症，特别是那些以激酶活性异常为特征的癌症。最后，Oliver Hantschel预计，这种方法能够克服肿瘤耐药性问题，因为它能提供另外一种方式来抑制这种酶，快速生长的肿瘤细胞很少会发生突变。