前沿靶点速递：每周医学研究精选（二十四）
日期：2024-12-25 08:52:33
靶点：MYO1F
应用：外周T细胞淋巴瘤的精准治疗
来源：MYO1F regulates T-cell activation and glycolytic metabolism by promoting the acetylation of GAPDH. Cell Mol Immunol, 2024 Dec 13.
靶点：IL-22RA1
应用：2型糖尿病的潜在治疗靶点
来源：Pancreatic β cell interleukin-22 receptor subunit alpha 1 deficiency impairs β cell function in type 2 diabetes via cytochrome b5 reductase 3. Cell Rep, 2024 Sep 13.
靶点：DYRK4
应用：抗病毒治疗新靶点
来源：DYRK4 upregulates antiviral innate immunity by promoting IRF3 activation. Cancer Cell, 2024 Dec 09.
靶点：IL-23R、CCL5、MIA、CNTN4
应用：衰老治疗靶点
来源：IL-23R is a senescence-linked circulating and tissue biomarker of aging. Nat Aging, 2024 Dec 10.
靶点：TULP3
应用：抗衰老药物潜在靶点
来源：Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature, 2024 Dec 18.
Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature, 2024 Dec 18.
靶点：SIRT6
应用：阿尔茨海默病潜在治疗靶点
来源：The deacetylase SIRT6 reduces amyloid pathology and supports cognition in mice by reducing the stability of APP in neurons. Sci Signal, 2024 Dec 10.
靶点：YTHDF2
应用：B细胞恶性肿瘤的潜在治疗靶点
来源：YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies. Cell, 2024 Dec 12.
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参考文献：
[1] MYO1F regulates T-cell activation and glycolytic metabolism by promoting the acetylation of GAPDH. Cell Mol Immunol, 2024 Dec 13.
[2] Pancreatic β cell interleukin-22 receptor subunit alpha 1 deficiency impairs β cell function in type 2 diabetes via cytochrome b5 reductase 3. Cell Rep, 2024 Sep 13.
[3] DYRK4 upregulates antiviral innate immunity by promoting IRF3 activation. Cancer Cell, 2024 Dec 09.
[4] IL-23R is a senescence-linked circulating and tissue biomarker of aging. Nat Aging, 2024 Dec 10.
[5] Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature, 2024 Dec 18.
[6] Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature, 2024 Dec 18.
[7] The deacetylase SIRT6 reduces amyloid pathology and supports cognition in mice by reducing the stability of APP in neurons. Sci Signal, 2024 Dec 10.
[8] YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies. Cell, 2024 Dec 12.
应用：外周T细胞淋巴瘤的精准治疗
来源：MYO1F regulates T-cell activation and glycolytic metabolism by promoting the acetylation of GAPDH. Cell Mol Immunol, 2024 Dec 13.
(图源：10.1038/s41423-024-01247-6.[1])
电子科技大学和四川省人民医院的王晨辉教授团队在《Cellular & Molecular Immunology》杂志上发表的研究揭示了MYO1F在T细胞激活和代谢调控中的新机制，以及MYO1F-VAV1融合蛋白导致外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的分子机制。研究发现MYO1F在TCR激活T细胞过程中发挥关键作用，其酪氨酸607和634位点的磷酸化对于MYO1F与α-TAT1的结合至关重要，这一过程促进了GAPDH的乙酰化和T细胞的激活及糖酵解代谢。MYO1F-VAV1融合蛋白作为复发性PTCL的驱动因素，通过增强与α-TAT1的结合，导致GAPDH过高水平乙酰化和异常激活，进而引起T细胞异常增殖和代谢失调。抑制GAPDH活性能显著延长hVAV1-MYO1F基因敲入小鼠的生存期，且在PTCL患者样本中观察到GAPDH高乙酰化水平。这项研究不仅增进了我们对T细胞激活与代谢调控机制的理解，而且为未来免疫细胞功能失调和肿瘤形成的研究提供了新的视角，同时为T细胞的功能调控以及PTCL的精准治疗提供了新的线索和靶标。靶点：IL-22RA1
应用：2型糖尿病的潜在治疗靶点
来源：Pancreatic β cell interleukin-22 receptor subunit alpha 1 deficiency impairs β cell function in type 2 diabetes via cytochrome b5 reductase 3. Cell Rep, 2024 Sep 13.
(图源：10.1016/j.celrep.2024.115057.[2])
上海交通大学医学院附属第六人民医院胡承研究员、徐捷博士后以及合作团队在《Cell Reports》杂志上发表的研究揭示了2型糖尿病（T2D）中胰岛β细胞功能障碍的新机制。研究发现，在T2D患者和动物模型中，胰岛β细胞的IL-22RA1表达下调，导致线粒体功能受损、ATP合成减少和胰岛素分泌不足。研究表明，IL-22RA1的缺失会降低CYB5R3的表达，而补充CYB5R3或使用其激动剂能够改善线粒体功能障碍和胰岛素分泌缺陷。此外，研究还发现c-Jun是CYB5R3的负调节因子，STAT3信号通路通过影响c-Jun的水平间接调控CYB5R3表达和胰岛素分泌。这项研究不仅为理解胰岛β细胞功能障碍提供了新的视角，还可能为2型糖尿病的发病机制和治疗策略提供新的分子靶点。靶点：DYRK4
应用：抗病毒治疗新靶点
来源：DYRK4 upregulates antiviral innate immunity by promoting IRF3 activation. Cancer Cell, 2024 Dec 09.
(图源：10.1038/s44319-024-00352-x.[3])
武汉大学孙桂鸿和郭明雄团队在《EMBO Reports》上发表的研究揭示了双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶4（DYRK4）在抗病毒天然免疫反应中的重要作用。研究发现，DYRK4通过作为支架蛋白招募TRIM71和LUBAC至IRF3，增加IRF3的线性泛素化，从而在病毒感染期间维持IRF3的稳定性和激活，并促进IRF3介导的抗病毒反应。这项工作不仅阐明了DYRK4在病毒触发的IRF3激活、IFNβ诱导和细胞抗病毒应答中的关键作用，而且为理解IRF3在病毒感染时如何维持其稳定性和激活提供了新的分子机制见解，这对于开发新的抗病毒治疗策略具有重要意义。靶点：IL-23R、CCL5、MIA、CNTN4
应用：衰老治疗靶点
来源：IL-23R is a senescence-linked circulating and tissue biomarker of aging. Nat Aging, 2024 Dec 10.
(图源：10.1038/s43587-024-00752-7.[4])
一项发表在《Nature Aging》的研究深入探讨了衰老的分子机制，并尝试通过抗衰老疗法（Senotherapeutics）逆转衰老过程。研究团队利用Olink近距离延伸分析技术（PEA）对不同年龄和性别的小鼠血浆蛋白进行系统性分析，发现了包括IL-23R和CCL5在内的一系列与衰老密切相关的蛋白，这些蛋白作为潜在的生物标志物和治疗靶点，有助于评估衰老程度和干预衰老。研究还测试了Venetoclax、Navitoclax、fisetin或luteolin等抗衰老药物对这些衰老标志物的影响，发现它们能够逆转与衰老相关的血浆蛋白变化。这些发现为全身衰老细胞负荷提供了潜在的生物标志物，并可能成为未来诊断或预后工具，以及早衰器官间通讯的介质，为抗衰老治疗提供了新的研究方向。靶点：TULP3
应用：抗衰老药物潜在靶点
来源：Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature, 2024 Dec 18.
Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature, 2024 Dec 18.
(图源：10.1038/s41586-024-08348-2.[6])
厦门大学生命科学学院林圣彩院士团队在《Nature》期刊上同时发表了两项关于抗衰老的重要研究成果，揭示了卡路里限制（CR）模拟物石胆酸（LCA）及其延缓衰老、延长寿命的作用机制。研究发现，石胆酸通过结合TULP3分子靶点，激活sirtuin-v-ATPase信号轴，进而激活AMPK蛋白，发挥延缓衰老的关键作用。在线虫、果蝇和小鼠中的实验验证了石胆酸的抗衰老和延寿效果，这些效果依赖于AMPK的激活。这两项研究不仅阐明了卡路里限制背后的分子机制，为开发新的抗衰老药物提供了潜在靶点和理论基础，还为未来石胆酸作为新的长寿药物的临床验证提供了科学依据，有可能补全了机体感知卡路里限制引起的代谢信号并发挥延缓衰老作用的知识空白。靶点：SIRT6
应用：阿尔茨海默病潜在治疗靶点
来源：The deacetylase SIRT6 reduces amyloid pathology and supports cognition in mice by reducing the stability of APP in neurons. Sci Signal, 2024 Dec 10.
(图源：10.1126/scisignal.ado1035.[7])
中国医科大学曹流教授课题组在《Science Signaling》上发表的研究揭示了Sirtuin家族成员SIRT6在阿尔茨海默病（AD）中的新作用机制。研究发现SIRT6通过去乙酰化淀粉样前体蛋白（APP）降低其稳定性，促进APP的蛋白酶体降解，减少淀粉样蛋白病理。在衰老和AD模型小鼠中，SIRT6蛋白丰度降低与APP蛋白表达量增多密切相关。SIRT6能与APP相互作用，去乙酰化APP的特定赖氨酸残基，增加APP的泛素化修饰，导致其降解增强，Aβ产生减少。此外，使用SIRT6激活剂MDL-800治疗AD模型小鼠，可以减少淀粉样斑块沉积，保护神经元，并改善认知功能障碍。这项研究不仅阐明了SIRT6在调控APP稳定性中的作用，还为阿尔茨海默病的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。靶点：YTHDF2
应用：B细胞恶性肿瘤的潜在治疗靶点
来源：YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies. Cell, 2024 Dec 12.
(图源：10.1016/j.cell.2024.11.007.[8])
在《Cell》杂志上发表的研究中，科学家们揭示了YTHDF2蛋白在B细胞恶性肿瘤中的双重作用，即促进ATP合成和免疫逃逸。研究发现，YTHDF2在B细胞恶性肿瘤中异常高表达，通过识别m5C修饰的F型ATP合成酶亚基mRNAs，稳定其表达，显著提高ATP的合成效率，为癌细胞的快速生长提供能量。同时，YTHDF2也能识别m6A修饰的CD19和MHC-II类分子mRNAs，促进其降解，削弱癌细胞对免疫系统的可见性，帮助肿瘤细胞逃避免疫疗法的杀伤。此外，研究人员发现了YTHDF2的抑制剂CCI-38，该药物能显著抑制ATP合成，恢复CD19和MHC-II分子的表达，增强CAR-T细胞和BiTE疗法对肿瘤的杀伤效果。这项研究不仅阐明了RNA修饰在肿瘤发生与免疫治疗中的重要作用，而且为B细胞恶性肿瘤的治疗提供了新的靶点和药物选择。推荐产品
| 靶点 | 重组蛋白 | 货号 |
| CCL5 | Recombinant Human C-C motif chemokine 5 (CCL5) | CSB-EP004800HU |
| DYRK4 | Recombinant Human Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 4 (DYRK4) | CSB-EP882080HU |
| IL22RA1 | Recombinant Human Interleukin-22 receptor subunit alpha-1 (IL22RA1), partial | CSB-EP822717HU |
| IL23R | Recombinant Human Interleukin-23 receptor (IL23R), partial (Active) | CSB-AP004371HU |
| MIA | Recombinant Human Melanoma-derived growth regulatory protein (MIA) (Active) | CSB-AP000431HU |
| MYO1F | Recombinant Human Unconventional myosin-If (MYO1F), partial | CSB-EP015343HU |
| SIRT6 | Recombinant Human NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-6 (SIRT6) | CSB-EP854057HU |
| TULP3 | Recombinant Human Tubby-related protein 3 (TULP3) | CSB-EP025348HU |
| YTHDF2 | Recombinant Human YTH domain-containing family protein 2 (YTHDF2) | CSB-EP896902HUc7 |
参考文献：
[1] MYO1F regulates T-cell activation and glycolytic metabolism by promoting the acetylation of GAPDH. Cell Mol Immunol, 2024 Dec 13.
[2] Pancreatic β cell interleukin-22 receptor subunit alpha 1 deficiency impairs β cell function in type 2 diabetes via cytochrome b5 reductase 3. Cell Rep, 2024 Sep 13.
[3] DYRK4 upregulates antiviral innate immunity by promoting IRF3 activation. Cancer Cell, 2024 Dec 09.
[4] IL-23R is a senescence-linked circulating and tissue biomarker of aging. Nat Aging, 2024 Dec 10.
[5] Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature, 2024 Dec 18.
[6] Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature, 2024 Dec 18.
[7] The deacetylase SIRT6 reduces amyloid pathology and supports cognition in mice by reducing the stability of APP in neurons. Sci Signal, 2024 Dec 10.
[8] YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies. Cell, 2024 Dec 12.
