Cancer Cell：基因体甲基化与癌症

南加州大学USC的科学家们解析了一种血癌治疗药物的作用机制。他们发现，这种药物能够影响基因体（gene body）的甲基化，进而改变基因的表达。这说明人们可以将基因体甲基化作为靶标，开发新的癌症治疗药物。这项研究发表在九月二十五日的Cancer Cell杂志上。

说起DNA甲基化，多半是指基因启动子区域的甲基化。这种表观遗传学修饰能够在不改变序列的情况下关闭基因的表达，在胚胎发育等重要过程中起到了至关重要的作用。甲基化出现问题与包括癌症在内的多种人类疾病有关。

人们往往认为，甲基化抑制剂的作用靶标就是DNA启动子甲基化，通过活化相关基因来进行治疗。实际上甲基化抑制剂也能对基因体甲基化产生影响，基因体甲基化与基因表达正相关，但此前人们并不清楚这种修饰的具体功能。

地西他滨（5-Aza-CdR）作为一种甲基化抑制剂，是治疗白血病前期的表观遗学药物。研究人员发现，5-Aza-CdR治疗不仅活化了抑癌基因，还降低了过表达的癌基因。受到药物影响的许多基因涉及了c-MYC调控的代谢过程

“我们用地西他滨处理癌细胞，发现一些肿瘤抑制基因被重新激活，一些癌基因的表达被减少，”文章的通讯作者，USC的副教授Gangning Liang博士说。“这种药物能通过去甲基化起到上述双重作用，这一点令我们非常意外。”

“最初的表观遗传学治疗可以追溯到1980年，那时洛杉矶儿童医院发现了5-Azacytidine的DNA去甲基化作用。现在这种治疗已经成为了骨髓增生异常综合症的标准疗法，”文章的另一位通讯作者Peter Jones教授说，“我们一直以为，这种药物的作用是启动基因，给癌细胞重新装上‘刹车’。而这项研究表明，去甲基化也会降低基因的表达水平，这些基因在癌症中发生了过表达。这两种截然不同的途径，有助于解释表观遗传学疗法的作用机制。”

研究人员指出，基因体甲基化也是甲基化抑制剂的作用靶点。基因体DNA的去甲基化，会下调过表达的癌基因。要恢复这些基因的高水平表达，需要DNMT3B介导的重新甲基化。

这项研究提供的直接证据，为人们展现了基因体甲基化与基因转录的因果关系。