用RNAi沉默癌症“存活基因”

目前，美国约克大学的科学家正在研究一种有前途的新方法，可以对付结直肠癌——癌症相关死亡的第二大最常见原因。相关研究结果发表在最近的《Molecular Therapy》杂志。

这种新方法通过沉默癌症的“存活基因（survival gene）”而起作用，有可能通过选择性地杀死结直肠癌细胞来对抗癌症，而不会对正常的非癌细胞有不利影响。

本研究是由约克慢性疾病中心（C2D2）资助支持，由约克大学生物系的Jo Milner教授带领完成，涉及到利用RNA干扰技术，制备适当的体外模型，用于未来开发结直肠癌的抗癌疗法。

这种新方法基于Milner及其同事十多年前一项突破性的研究。这项早期研究，由约克郡癌症研究理事会（YCR）资助支持，使用新开发的RNA干扰技术，成功地杀死了培养基中的人宫颈癌细胞，而没有对正常细胞造成损伤。

Milner教授解释说：“当哺乳动物细胞选择死亡时，其具有很高的精确度，不会损伤邻近细胞。这个‘程序性细胞死亡’过程可使衰老细胞能够持续更换，形成组织和神经通路。”

“然而，当这个正常的程序性细胞死亡过程出现故障时，受影响细胞的持续异常生长可导致癌症。随着病毒感染会引发一些癌症，例如人类乳头状瘤病毒，其可以引起宫颈癌。这里，病毒表达特定的病毒基因，可破坏正常的细胞控制机制，从而导致异常的细胞增殖和存活。”

“利用RNA干扰（RNAi），我们首先确定了引起宫颈癌细胞持续存活的病毒基因。然后，我们表明了RNAi疗法选择性杀死人宫颈癌细胞（体外培养）的可行性。”

接下来，Milner教授和她的研究小组研究了来自其他类型癌症的细胞，包括结直肠癌和乳腺癌。当细胞的内部控制系统出现故障时，会发生这种癌症，因为一个或多个调控基因受到损伤。

Milner教授说：“我们发现，其他基因（属于一组胁迫响应基因），在癌性转变过程中获得了一种新的促存活功能。重要的是，这种获得的肿瘤特异性存活功能，可在正常生理条件下运转。通过RNA干扰沉默这些癌症特异性存活基因，可使癌细胞死亡，但非癌细胞的存活是正常的。这与通过放疗和/或基因毒性药物治疗癌症形成鲜明对比，这些药物可引起基因毒性应激，既损伤体内的癌细胞，也会损伤正常细胞和组织，从而给患者造成不必要的副作用。”

为了将结直肠癌疗法推向临床，该研究小组必须要迎接改造siRNA（小干扰RNA）试剂的挑战。SiRNA是合成的RNA分子，目的是通过诱导RNA沉默和选择性地抑制该基因的表达，来沉默一个选定的基因。然而，siRNA很不稳定，与人体组织接触时可迅速降解。

该研究小组目前已经成功地解决了这一挑战，将不稳定的siRNA分子转化成一种稳定的形式，而不会失去其能力，而且沉默靶基因的功效非常高。已有研究证明，一种新的siRNA/DNA可耐降解，当在人类癌细胞培养物上进行测试时，仍然能高效和选择性地进行靶基因沉默。

下一步，研究人员将利用活体取材的人体组织，检测这种新治疗方法杀死癌症特异性细胞的效果，研究将使用C2D2资助研究中验证的实验模型。

C2D2主任Paul Kaye教授说：“现在，Milner教授的研究小组表明，体外培养的结直肠癌材料（来自于人类患者），在几天时间内保持癌症相关的生物化学特性，在体外利用新的siRNA/DNA，有充足的时间来产生杀伤作用。非常了不起的是，C2D2资助了这一突破性的研究，验证了一种体外模型，可以用来将这种新型疗法推向临床，而不需要动物研究。”