Oncogene：强强联合治疗非小细胞肺癌

近年来，micro RNA（miRNA）成为了对抗癌症的关键，人们在癌症模型和临床试验中对这些分子进行了广泛的研究。

一项新研究表明，两种miRNA结合起来治疗（let-7和miR-34）能够在非小细胞肺癌的动物模型中更好地抑制肿瘤生长。该治疗方案毒性更低，而且能靶标多个癌症相关通路，为这种侵袭性极强的恶性疾病带来了新的希望。相关论文发表在近期的Oncogene杂志上。

“人们常常将癌症药物结合起来使用，以免癌细胞产生抵抗，”文章的资深作者，BIDMC 的Frank Slack说。“miRNA能靶标许多癌基因，将两种miRNA结合起来治疗癌症应该也会更有效果。”

肺癌是一种严重危害人类健康的恶性肿瘤，也是全世界发病率和死亡率最高的癌症之一。近年来确诊的肺癌大多属于非小细胞肺癌（NSCLC）。

“NSCLC侵袭性特别高，这是因为累积的突变影响了RAS和p53通路，”Slack说。大约25%的NSCLC患者存在K-RAS突变，50%的患者存在p53突变。目前还没有已批准药物能够有效治疗这类患者。

Slack等人此前曾发现，let-7和miR-34具有抑制肿瘤的功能。“这两个miRNA能够在多种细胞和动物模型中抑制肿瘤的生长，”Slack说。“NSCLC的肿瘤形成依赖于多个信号通路，而let-7和miR-34能够抑制不同的癌基因，我们想，将它们联合起来使用可能会更有效。”

“削弱let-7的表达，会使细胞分裂脱离控制，而这是癌症的重要标志，”Slack介绍道，他是let-7的发现者之一。Slack等人通过筛查发现，著名的癌基因RAS受到let-7的调控。Slack等人在肺癌动物模型中测试了这种miRNA的治疗效果。研究显示，静脉注射携带let-7的脂质体纳米颗粒，可以直接将这种miRNA运送到肺部的肿瘤。

研究人员知道miR-34是p53的下游效应子，而p53被称为“基因组卫士”。“许多类型的癌症都存在着p53缺失，于是我们检测了miR-34在肺癌中的作用，”Slack说。研究人员用同样的脂质体将miR-34送入肺癌模型，发现miR-34也能够有效地抑制癌症。

随后，研究人员将两种miRNA联合起来使用（各取一半剂量），结果表明联合疗法能够更好的阻止癌基因表达，抑制癌细胞增殖和侵袭，改善NSCLC小鼠的生存情况。“在这种策略下，一半剂量的miRNA就足够起作用，而且实验动物的耐受情况很好，”Slack说。“我们使用的脂质体microRNA递送试剂已经进入了临床试验。”