使病变细胞“以子之矛攻子之盾”

最近，在一项最终可能产生很多新药的研究中，佛罗里达大学斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家们，采用一种化学方法，将病变细胞转化为独特的生产地点，合成可治疗一类肌营养不良症的分子。

TSRI教授Matthew Disney称：“我们使用细胞作为反应器，把一种致病缺陷作为催化剂，在一个病变细胞中合成治疗药物。因为治疗药物仅在病变细胞内合成，因此化合物可以提供非常特异性的治疗方法，只在疾病存在的时候才起作用。这意味着，我们能够以一种非常有选择性和精确的方式，通过前所未有的方法，来治疗许多疾病。”

这项有前途的研究发表在2014年8月27日的《德国应用化学》杂志（Angewandte Chemie，2014年最新影响因子11.336）。

靶定RNA重复序列

一般来说，低分子量的化合物可以通过血脑屏障，而较大的、较高分子量的化合物往往更加有效。然而，在这项新的研究中，当小分子与细胞（表达一个RNA缺陷，如强直性肌营养不良症中发现的缺陷）中的靶点结合时，会变成强大的抑制剂。

2型强直性肌营养不良症，一种相对温和和罕见的渐进性肌肉衰弱疾病，是由一类称为“四核苷酸重复”的RNA缺陷而引起的，其中一系列四核苷酸重复次数比正常遗传密码中的多。在这种情况下，一个胞嘧啶-胞嘧啶-尿嘧啶-鸟嘌呤（CCUG）重复可与蛋白质MBNL1结合，使其无效，从而导致RNA剪接异常，反过来引起疾病。

在这项研究中，科学家开发的一对小分子“模块”可结合到活细胞中缺陷的相邻部分，从而将这些群组集合在一起。在这些条件下，邻接部分彼此接触，如Disney描述的“永远手牵手”。一旦建立了连接，小分子就紧密地结合到缺陷上，从而在分子水平上有效地逆转疾病缺陷。

本文第一作者、研究助理Suzanne Rzuczek称：“当这些化合物在细胞中集合时，它们的有效性比小分子本身大1000倍，比我们最活跃的先导化合物大100倍。这是第一次在活细胞中得以验证。”

点击化学

Disney及其同事所使用的基本过程被称为“点击化学（Click chemistry）”——由诺贝尔得主、TSRI化学家K. Barry Sharpless发明的一个过程，通过自然生产化合物差不多的方法，将小单元或模块组合在一起，来产生化学物质。

点击化学具有高效和高控制性，在化学合成领域掀起了一场风暴，成为目前国际医药领域最吸引人的发展方向，被业界认为是未来加快新药研发最有效的技术之一。它通过一系列可靠的化学反应成功构建新的药效团。所谓可靠的化学反应意指这些反应能够产生高立体选择性的产物，且其副产物无害而对氧气和水不敏感，这意味着产物具有相当高的稳定性。

Disney说：“在我看来，这是点击化学过程的一个独特和接近理想的应用。”他说，考虑到这个过程的可预测性和近乎无限的组合，将这种方法转化成细胞系统，可能具有巨大的生产力。RNAs是理想的靶标，因为它们是模块化的，正如它们为之提供模板分子的化合物。

他不补充说，不仅如此，还有许多类似的RNAs可引起一系列不可治愈的疾病，如ALS（渐冻人）、亨廷顿氏病和其他20多种疾病，这些疾病都没有已知的治疗方法，从而使这种方法成一种潜在的途径，为这类疾病开发新的治疗方法。