PNAS：新型的可再填充给药系统

当前，癌症、伤口愈合、炎症和其他许多疾病的治疗方法，以及人造血管和支架的药物再填充程序，往往都依赖于所谓的药物输送贮存库（drug delivery depots），它们通过药物注射和手术植入，接近被治疗的部位。然而，今天在临床上使用的药物输送贮存库是一次性使用的，一旦用完就不能再填充。此外，一旦所有药物被释放完，有时候需要额外的微创手术去除它们，从而使患者处于额外的风险当中。

针对这些缺陷，科学家们长期寻找的一种解决方案是局部给药，可允许药物贮存库的微创性再填充，在数周或数月的过程中重复药物剂量。再填充局部给药，也避免了手术切除的必要性。最近，哈佛大学Wyss生物启发工程研究所（Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering）的科学家，设计了一种DNA纳米技术为基础的方法，利用核酸序列互补性，进行水凝胶瘤内药物贮存库的血液药物再填充。更具体地说，将寡脱氧核苷酸共轭藻酸盐药物有效负载，用于给药水凝胶（含有互补序列）的药物再填充，并用于肿瘤治疗。（一个寡脱氧核苷酸ODN，是一段很短的核苷酸序列，含有脱氧核糖；藻酸盐是广泛分布于褐藻细胞壁的一种阴离子多糖。）研究人员得出结论，他们的概念验证性研究表明，其他药物输送装置的再填充，可潜在地应用于各种疾病的治疗当中。

Yevgeny Brudno博士、David J. Mooney教授等，将相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志。在开发过程中，科学家面临三大挑战：设计一种系统，利用核酸的互补性，再填充血液中的药物传递贮存库；修改一种注射输送装置，将替换物注入血液；将藻酸盐用于局部药物控释和血液为基础的靶定。Brudno称：“将DNA纳米技术用于药物再填充所面临的挑战是，制定可特定结合且在体内稳定的藻酸盐-DNA轭合物，以便药物输送装置使用。我们的药物-藻酸盐-DNA配方必须有良好的药代动力学、体内稳定性，以及特异性识别、结合驻留在病变部位的装置的能力。”

药代动力学——一种药物的连续吸收、生物利用度、分布、代谢和排泄，涉及受体结合、受体后效应和化学相互作用，因此决定着药物作用的开始、持续时间和强度。“我们最终选定的用以解决这些挑战的配方，是通过利用化学稳定的DNA与具有良好药代动力学的藻酸盐共轭结合。”

局部药物输送装置不能再填充，一直是该领域的一个主要限制因素，激励着当下的许多调查研究。他指出：“这项工作的主要观点是，这些设备可以作为血液为基础的纳米粒子的一种‘导航信标’。这项工作的一个主要创新是，使用核酸识别，从而允许载药纳米粒子替换物和植入装置之间的特异性结合。”

本文的主要结果表明，与仅依靠增强渗透和驻留的策略相比，这种新方法能够更大程度地抑制肿瘤的生长；药物有效负载注入到患者的血液渗出液——即，被迫离开——到达靶组织并与装置结合；再填充有效负载的选择性保留，可降低EPR（增强渗透和保留）效应为基础的疗法的脱靶毒性。（EPR效应是一种性能，一定尺寸的脂质体、纳米粒子、大分子药物和其他分子通过这种性能，更多地积聚在肿瘤组织。）

Brudno解释说：“目前，有两种最常用癌症给药技术正在开发中，一种是局部药物输送装置，植入或接近目标位点，直接在病变部位释放药物；一种是携带药物的纳米粒子，通过EPR效应在肿瘤部位被动地积聚。我们将我们的系统与这两种技术，以及血液注射药物的临床标准，进行了比较，发现我们的系统表现得更优于这些现有的技术。”

这就是说，虽然我们知道，载药纳米颗粒能够特异性地通过EPR效应在肿瘤部位聚集，但是这种积累是短暂的。Brudno补充说：“我们的研究结果表明，我们可以显著提高纳米粒子花费在肿瘤部位的时间。增加的驻留时间，可让纳米粒子释放更多的药物，而且，药物释放需要更多的时间，因此这可以转化为改进癌症治疗。”

本文指出，单个器官影像显示，积聚主要发生在肝脏和肾脏部位。由于在肾脏积累可能是由于氧化材料随时间的退化，这会释放更小的藻酸盐颗粒，能够被肾脏过滤，Brudno解决了这种方法适用于结构或功能性肾病、自身免疫性疾病或免疫系统受损患者时所存在的问题。他说：“基于局部给药或纳米颗粒给药的药物输送系统，目的是克服当前癌症疗法相关的许多毒性。我们的技术，将局部给药和纳米给药结合起来，在动物模型中已被证明显著优于任一种治疗方法，其降低的毒性将有利于具有各种问题的患者，包括肾病和免疫系统受损问题。”

下一步，研究人员正在将可重填充的药物输送装置原理，用于各种疾病模型。Brudno解释说：“我们正在积极寻找伤口愈合情况中的再填充药物输送装置，同时调查再填充药物洗脱血管支架、人造血管和导管的表面。”因为再填充系统是基于核酸识别，科学家们正致力于将多种药物特异性输送到患者的多个不同部位——用现有技术不可能实现的事情。

科学家们称，他们以DNA纳米技术为基础的方法，除了被用于癌症及其他疾病治疗的新药物输送范式之外，这种方法也可以用来专门监测身体的活动，以预防疾病或者可能更早地诊断疾病。Brudno总结说：“再填充药物输送装置，可以转换为监测装置，定期地再填充其活动所必需的分子。”