Cell子刊：细胞癌变前有短暂喘息

当细胞察觉有个癌基因在蠢蠢欲动时，它会怎么做呢？科学家们发现，细胞能够发出内部信号停止细胞周期，从而进入保护性的不生长状态（至少在一定时间内）。

二十世纪八十年代，科学家们就知道人类基因RAS发生突变能够将细胞送上癌变之路。现在，冷泉港实验室（CSHL）的研究者们解析了，细胞应答RAS基因激活进入静止状态（衰老）的机制。这项研究于八月二十八日发表在Molecular Cell杂志上。

CSHL的Nicholas Tonks教授和Benoit Boivin领导研究团队深入跟踪了上述过程。他们发现，激活癌基因H-RAS，会刺激细胞生成过氧化氢H2O2（活性氧ROS）。“绝大多数人提到ROS就会想起它们浓度高时的破坏力，”Tonks说。“其实，细胞中可控的ROS生产是有益处的，我们的研究就是一个很好的例子。”

研究显示，H-RAS激活后的ROS生产，允许细胞调整信号通路，进入衰老状态。ROS对蛋白PTP1B的影响就是这一过程中的关键。大约25年前 Tonks发现了PTP1B，这是一种酪氨酸蛋白磷酸酶。人体内共有105种酪氨酸蛋白磷酸酶，这些酶负责一项基本的工作，为其他蛋白去除酪氨酸上的磷酸基团。磷酸基团的增减，是蛋白之间传递信号的一个主要方式。

在H-RAS激活的情况下，ROS少量生成，使PTP1B失活。PTP1B无法去除磷酸基团，导致关键蛋白AGO2保持磷酸化状态。AGO2是RNAi中的重要蛋白，磷酸化的AGO2无法行使正常功能，结果p21不再受到抑制，开始异常累积。

“p21累积能够有效停止细胞周期，让细胞进入衰老状态，”Tonks实验室的博士生Ming Yang说，她和Astrid Haase博士是这项研究的第一作者。

这项研究验证了研究者们五年前的猜测。他们知道RAS致癌突变能够诱导ROS生成，于是推测这可能影响到酪氨酸蛋白磷酸酶，进而引发复杂的信号级联。

ROS与阿尔茨海默症、糖尿病和心力衰竭等多种疾病有关。“我们展示了ROS与基因沉默的明显关联，其他病理学过程也可能存在这样的机制，”Boivin说。PTP1B保持RNAi活性的这种作用，是一个重要的研究方向。

进入衰老还不足以完全阻止癌症发生。不过这项工作表明，在癌症患者体内存在一个特殊的时间窗口（尽管很窄），机体内的天然过程暂停了细胞的癌变。