Cell：巧借锌指蛋白来治病

科学家们改变了红细胞中一些关键的生物事件，使得细胞生成了新生儿期之后通常缺乏的一种血红蛋白（hemoglobin）形式。由于这种血红蛋白不受导致镰状细胞病（SCD）的遗传基因突变的影响，有关这些细胞培养物的研究发现将促成一种新的方法来治疗这一令人虚弱的血液疾病。

采用蛋白质工程技术，这种新方法迫使染色质丝变成了一些环状结构，在特异位点与DNA接触，优先激活了调控血红蛋白的一些基因。研究负责人、费城儿童医院儿科血液学教授Gerd A. Blobel博士说：“我们证实了在造血细胞中重编程基因表达的一种新方法。如果我们可以将这一方法转化进入到临床，这或许会成为治疗镰状细胞病患者的一种新疗法。”

Blobel和同事们将他们的研究成果发布在了8月14日的《细胞》（Cell）杂志上。

研究者们的这一策略其关键在于，一种通常发生在新生儿血液中的发育转变。一个生物开关沉默了生成胎儿血红蛋白的一些基因，调控了从胎儿血红蛋白向成人血红蛋白转换。对于具有SCD致病突变的患者这具有重要的影响。

胎儿血红蛋白不会受到这种突变的影响。但随着成人血红蛋白开始占据主导地位，当畸形红细胞破坏正常血液循环、堵塞血管并损伤器官之时，具有SCD突变的患者会开始经历一些痛苦的，有时是致命的疾病症状。

血液学家们很早以前就知道，胎儿血红蛋白升高的镰状细胞病患者比成人血红蛋白升高的患者病情轻微。“这一研究发现推动了该领域的研究人员去了解，控制这一生物学开关的一些机制的分子基础，从而最终扭转它，”Blobel说。

在以往的研究中，Blobel利用一些生物工程技术改造锌指蛋白，使其附着在染色体上相距甚远的一些特异DNA位点上。所产生的染色质环向一些特异的基因传送了调控信号。

在当前的研究工作中，科学家们采用专门设计的锌指蛋白翻转了造血细胞中的这一生物学开关，以牺牲表达成人血红蛋白的基因为代价，重新激活了表达胎儿血红蛋白的基因表达。

Blobel说，下一步是将这一概念验证技术应用于临床前模型，在具有与人类患者相似的SCD表征的基因工程动物中测试这种方法。如果这一策略能够在动物中纠正这种疾病，则有可能为进入人类试验创造条件。

Blobel说，从原理上讲，这种迫使染色质成环的方法还可以应用于其他的血红蛋白相关疾病，例如胎儿血红蛋白水平升高有可能导致有益效应的某些形式的地中海贫血。