华人学者JCI:探讨表观遗传改变致癌

发表在7月25日《临床研究杂志》(Journal of Clinical Investigation)杂志上的一项小鼠研究表明，仅基因甲基化发生改变就可以触发癌症。利用小鼠干细胞展开研究，来自贝勒医学院的研究人员将一个遗传片段插入到了小鼠基因组p16基因的上游。p16的正常功能是调控细胞分裂。这一转基因片段是由来自人类基因组的元件（motif）所构成，以往的研究表明这些元件与人类发育过程中的启动子甲基化和基因沉默有关。因此，研究人员设计出这一遗传片段用以充当“甲基化磁铁”，吸引导致基因沉默的甲基团。

贝勒医学院的沈兰兰（Lanlan Shen，音译）副教授和同事们现在证实，导入这一甲基化磁铁的小鼠其中27%形成了肺癌、白血病或肉瘤，而野生型对照则不会形成肿瘤。5%的遗传一个转基因拷贝以及一个野生型拷贝的小鼠也形成了肿瘤。

密西根大学Van Andel 研究所癌症表观基因组学实验室负责人和研究主任Peter Jones （未参与该研究）说：“多年来我们一直相信，DNA甲基化改变和表观遗传沉默促进了人类癌症，并且有许多的观察结果支持了这一观点。这篇论文在一个小鼠模型系统中选择性地沉默了一个肿瘤抑制基因p16，随后证实了这些小鼠确实形成了癌症。这表明了表观遗传沉默可以直接导致癌症形成。”

约翰霍普金斯大学医学院表观遗传中心的Andrew Feinberg说：“有一些证据表明表观遗传学在癌症中起重要作用，包括所有的癌症都显示表观遗传改变，大多数的癌症突变都可以影响表观基因组。尽管这一研究并非首次证实仅表观遗传改变就可以引起癌症，它为这张大图画添加了更有价值的一张图像。”

过去十年来，表观遗传改变和癌症之间的已知关联一直在不断地增长（延伸阅读：Science挑战传统认知，重要的癌症表观遗传标记 ）。在大多数的癌症中都可以发现异常甲基化，一些DNA甲基化酶发生突变与几种癌症类型相关联。沈兰兰说，在大多数的人类癌症中p16基因的启动子包含有一些甲基化的胞嘧啶残基。然而，一直以来都不清楚p16甲基化和沉默是癌症的原因或是结果。

研究人员发现，在小鼠胚胎干细胞中对比对照转基因，诱导甲基化的转基因结构上调了p16启动子甲基化，降低了p16转录。沈兰兰说，如预期的，在干细胞分化之后对照和实验组之间显现出甲基化差异，这是因为这些转基因元件调控了人类发育过程中的甲基化。

此外，出生带有诱导甲基化转基因的模型小鼠相比对照小鼠显示出p16启动子甲基化和基因沉默，形成了更多的肿瘤，且寿命缩短。

“这是第一次证实基因启动子甲基化确实可以引起癌症，”沈兰兰说。

沈兰兰说，她希望她研究小组的结果将为未来的治疗指明道路。现在已经证实了启动子甲基化可以引起癌症，沈兰兰乐观地认为利用一些市场上可购买到的脱甲基化试剂来逆转甲基化，或许是未来的一种癌症治疗机制。