Nature揭示重要离子转运蛋白的作用机制

来自凯斯西储大学的科学家们发现一种叫做阳离子扩散蛋白(cation diffusion facilitators, CDFs)的蛋白家族，调控一个重要细胞循环的机制——这一循环将细胞生成的能量转换为了必要的细胞功能。这一研究发现有潜力推动未来的研究鉴别出一些方法来确保这一过程按照设计运作，如果成功的话，这有可能促成帕金森病、慢性肝病和心脏病治疗上的重大突破。相关研究在线发表在6月22日的《自然》（Nature）杂志上。

论文的资深作者、凯斯西储大学医学院癌症研究教授Mark R. Chance博士说：“CDF是存在于所有生命形式中的一个重要的蛋白质家族。人类CDFs发生突变或是调控变化会改变对细胞功能至关重要的金属离子的浓度，与一些累及内分泌、神经系统、肝脏和心血管系统的重要人类疾病有关。”

为了了解这一细胞循环的运作机制，研究人员设想了人类细胞上有一道闸门控制了维持细胞生存必须的物质流动。这道闸门开启和关闭的时间及方式对于基本细胞功能至关重要，并转而影响了人类健康。CDFs通过在能量循环时控制金属离子的流动，确保了这一阀门无缝运行。在本研究中，凯斯西储大学的科学家们试图了解了CDF分子发挥功能的复杂细节以及运输的机制。

Chance和同事们研究了细菌中的一种CDF形式：YiiP蛋白，证实YiiP像马达一样发挥功能，利用了质子梯度形式的能量将锌离子泵出细胞外。

当锌被成功推出细胞外时，质子流会进入到细胞中。正常运作的锌-质子流循环引入质子，YiiP蛋白将其转化为蛋白质结构构象改变。这些变化转而将锌送出了细胞外。如果控制锌-质子循环的这一CDF调控闸门发生功能障碍，就会导致一系列的疾病。

为了显现这一锌-质子循环的图像，凯斯西储大学的科学家利用了先进的动态成像技术——这种细胞循环的运行时间尺度相当于一眨眼。动态成像涉及一种标记系统：X-射线介导的羟自由基足迹法（Hydroxyl radical footprinting），研究人员利用它来识别了跨膜蛋白质中的水分子。科学家们还利用质谱法，研究了标记蛋白。这些技术使得研究人员能够实时观察YiiP蛋白。

“包括CDF在内的一些膜蛋白是最重要的细胞药物靶点，其中G-蛋白欧联受体(GPCR)代表了50%的非抗生素类药物市场，”Chance说。

GPCRs是一类能够感知细胞外化学信号，随后激活对这些信号的细胞反应的蛋白分子。Chance和同事们一直利用创新的质谱分析技术从事GPCR的结构和动态研究。这一新研究工作生成了膜蛋白CDFs的动态图谱，它是一种复杂的机器，利用了可广泛获取的能量形式：质子梯度完成了细胞功能。

Chance说：“我们现在生成了一系列离子通道和GPCRs的信号传导及离子运输机制的高分辨率图像。我们的CDFs工作提供了一个范例，表明这些新技术解答膜蛋白领域一些重要问题的能力。我们必须继续研究CDFs来了解它们的作用机制，尤其是药物对于作用生化机制的影响。”