一种真菌蛋白可穿越血脑屏障

 

最近，加州大学戴维斯分校的研究人员，在一系列引起隐球菌性脑膜炎（覆盖脑和脊髓的一种致命膜感染）的真菌实验中，分离出一种蛋白质，这种蛋白质似乎能够使真菌穿越血脑屏障进入大脑。

 

相关研究结果发表在2014年6月3日的《mBio》杂志，对新型隐球菌（Cryptococcus neoformans，这种疾病和其他脑部传染、以及很难用传统疗法治愈的脑肿瘤的原因）更有效的治疗方法开发，具有重要的意义。

 

加州大学戴维斯分校的药理学副教授、本研究的主要负责人Angie Gelli指出：“这项研究，填补了我们对‘C. neoformans如何穿越血脑屏障并导致脑膜炎’理解的很大空白。我们希望，这一结果将为这种真菌疾病以及其他中枢神经系统疾病，带来改进的治疗方法。”

 

一般地，中枢神经系统内的毛细血管内皮细胞层（所谓的血脑屏障）可保护大脑，使其免受血流中的细菌、病毒和真菌病原体的侵入。相对较少的生物体和对抗脑感染或癌症的药物，可以破坏这层保护屏障。

 

这项研究中的真菌，可引起隐球菌性脑膜脑炎，通常是一种致命的脑部感染，每年影响着全球大约100万人，大多数患者的免疫系统都受到损伤。在吸入土壤或鸽粪中的C. neoformans真菌孢子后，感染通常首先在肺部发展。然后，病原菌扩散到大脑和其他器官。

 

发现独特的蛋白质

 

为了查明C. neoformans如何破坏血脑屏障，研究人员从隐球菌细胞表面分离出一些候选蛋白质。一种是以前未知的金属蛋白酶（被命名为Mpr1）。（一种金属蛋白酶就是一种酶——一种专门的蛋白质，可促进一个化学反应，金属蛋白酶包含一个金属离子——在这个例子中是锌，对于其活性至关重要）。Mpr1属于M36类金属蛋白酶，是真菌所特有的，并不存在于哺乳动物细胞中。

 

接下来研究人员人工生成一个C. neoformans株系，其细胞表面缺乏Mpr1蛋白。不同于正常的野生型C. neoformans，不含Mpr1的菌株不能穿越人类血脑屏障的人造模型。

 

接下来，他们采用一株普通的面包酵母菌——酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae，不能穿越血脑屏障，正常情况下不能表达Mpr1），对其进行修改，使其细胞表面表达Mpr1。然后，这个菌株就获得了穿越血脑屏障模型的能力。

 

然后，研究人员用缺乏Mpr1的C. neoformans或野生型菌株，注入小鼠血液中，感染小鼠。在48小时后，比较小鼠的脑部病理学，他们发现，感染野生型菌株的小鼠脑部组织，遍布着许多隐球菌囊肿；而感染缺乏Mpr1菌株的小鼠中，则没有检测到这些病变。在另一项实验中，通过吸入途径被感染37天之后，接触野生型C. neoformans的小鼠有85%死亡，而所有感染Mpr1缺乏真菌的小鼠都还活着。

 

Gelli称：“我们的研究第一次明确地证明，在对中部神经系统的侵入过程中，真菌蛋白酶起着一个特殊作用。我们正在调查它是如何穿越血脑屏障的。”

 

新的靶向治疗

 

根据Gelli介绍，他们的研究结果，通过两种重要的机制，具有显著的治疗潜力。Mpr1，或者它穿越血脑屏障机制的一个方面，都可能是C. neoformans所致脑膜炎新药物的一个靶标。在肺部感染隐球菌的患者中，采用这样一种治疗方法，将完美地阻止真菌进入大脑并导致迅速致命的脑膜炎。

 

其次，Mpr1可以开发为脑部感染和癌症药物传递载体的一部分。本身无法穿越血脑屏障的抗生素或抗癌药物，可以结合到含有Mpr1的纳米粒子上，相当于搭便车，将药物传递到需要的部位。

 

Gelli称：“治疗许多脑部癌症和感染的最大障碍是，如何获得能够穿越血脑屏障的良好药物。如果我们能设计一种进入大脑的有效药物传递系统，那么对于这些可怕的疾病治疗来说，影响将是巨大的。”

 

Gelli的研究小组目前正在寻找这样一种使用Mpr1的纳米给药系统。他们也在进一步调查Mpr1破坏血脑屏障的确切分子机制。