Elife聚焦：细胞中的反跳跃基因内战

 

我们的身体中有37万亿个细胞，在每个细胞的内部都在进行着一场内战。来自密西根大学的科学家们现在揭示了细胞是如何通过维持这种战争来防止造成太多继发损伤的。

 

战争中的一方：你的“调控”DNA为生命提供日常的指令。另一方：一些小片段的流氓DNA像间谍一样隐藏在你自身DNA的基因之间。这些流氓DNA片段时不时生成自身拷贝，“跳跃”到其他的DNA位点，往往引起有害突变。

 

我们的细胞是如何极力防止这些称作为LINE-1反转录转座子的流氓DNA的效应的，仍然是一个谜题。在发表于开发性期刊eLife上的一篇新论文中，来自密西根大学医学院和霍华德休斯医学研究所的科学家们和同事们像战地记者一样捕捉了这一战争的过程。

 

他们将焦点放在了一种叫做APOBEC3A的酶的防御活性上，证实当LINE-1反转录转座子跳跃到新位点时APOBEC3A可引起它们内部发生突变。这可以阻止LINE-1反转录转座子随后侵入其他的DNA区域。

 

这一防御性攻击向细胞内部的其他防御力量发送了信号，来抵制这一跳跃基因，清除遭到破坏的基因拷贝。

 

研究结果不仅帮助解答了机体的一个秘密，它们或许还可以帮助开发出一些癌症药物。由于其他的APOBEC酶可引起癌症相关的一些突变——这种“来自友军的误射炮火”可使得这些酶成为新药的潜在靶点。

 

APOBEC3A能够消除LINE-1的活性，或许表明了采用一些抗癌药物来阻断APOBEC3有可能会造成一些影响。

 

该研究的领导者、密西根大学及霍华德休斯医学研究所遗传学家John Moran博士说，新研究结果向科学家们提供了有关一个猜测防御策略的首个证据。

 

“往往很难看到我们细胞内部的一个有效过程中通常所发生的事件。通过阻断通常清除这种互作证据的一个过程，我们开始看到了正在发生的过程，”Moran说。

 

危险的垃圾

 

Moran说，我们的每个细胞中包含有多达50万个LINE-1拷贝。LINE-1是所谓“垃圾DNA”的一个组成部分。尽管“垃圾DNA”构成了我们一半的遗传物质，但至今仍不是很清楚这些“垃圾DNA”的作用。

 

大多数的LINE-1拷贝保持静止，但在每个细胞中都存在着数十个活化拷贝。LINE-1反转录转座子可以激活并跳跃，使得它们成为了危险的垃圾。

 

Moran和他的研究小组多年来一直从事LINE-1和其他跳跃基因研究。Moran说，事实上，人类的每250个致病突变中就有一个是由LINE-1所引起。因此，“垃圾”这一名称并不符合事实。

 

以其人之道，还治其人之身

 

除对抗可引起突变的LINE-1跳跃，APOBEC酶还可对抗某些病毒。事实上，科学家们首次发现这些酶是在观察人类细胞如何对抗HIV感染时。

 

就像HIV一样，LINE-1通过生成遗传序列RNA拷贝散布至我们整个的DNA。随后，RNA被转而复制为新的LINE 1拷贝，插入到我们DNA中的新位点——这一过程就称作为反转录转座作用。

 

在这篇新论文中，研究人员证实LINE-1具有一个重要的弱点。当新的DNA拷贝脱离RNA时，APOBEC3A分子可附着其上，改变DNA序列中的一些碱基对。具体说来，它将碱基“C”转变为了碱基“U”。这些U碱基触动了细胞的一种清理机制起作用，清除这一新的流氓DNA拷贝。

 

换句话说，是APOBEC3A通过自身引起新LINE-1拷贝发生突变，来抢先阻止了LINE-1跳跃造成的潜在突变。但APOBEC3A也可在我们DNA的其余部分造成突变危险——这意味着我们的细胞必须在一种强有力的防御和友军误伤危险之间找到一种平衡。

 

Moran推测，这种细胞内“免疫”有可能从地球上出现生命起就普遍存在。LINE-1包含有一种叫做逆转录酶的分子的密码，当高等生命形式开始进化，不再利用不太稳定的RNA而转而利用DNA来携带遗传信息时这种分子起着至关重要的作用。