Cell子刊：让癌细胞走上自毁之路

 

在化疗或放疗的压力下，一些癌细胞会通过吞食自身的一部分来逃避死亡，使得它们能够在睡眠中度过治疗，随后醒来形成更强硬、耐药的疾病。干扰一种促癌蛋白及它的受体可以将这一耐药机制转变为致命的、失控性自我拆解。来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员将这一研究发现报告在《Cell Reports》杂志上。

 

论文资深作者、妇科肿瘤和生殖医学教授Anil Sood说：“催乳素是包括卵巢癌在内的许多癌症类型的一种有力的生长因子。但我们阻断催乳素信号时，会引发一连串的下游事件导致自噬性细胞死亡。”

 

Sood说，自噬是一种对抗营养物质缺乏以及其他应激源的天然细胞防御。它还可回收利用受损的细胞器和蛋白质满足细胞的新用途。自噬将细胞置于一种不活跃的、安静的休眠状态下，使它得以恢复。对于癌细胞而言，这是它们在治疗中生存下来的一种方式。

 

研究的第一作者、妇科肿瘤学讲师温云飞（Yunfei Wen，音译）说：“我们的研究结果为阻断催乳素和受体，利用持续的自噬作为癌症治疗替代策略提供了临床原理。”

 

卵巢癌小鼠肿瘤重量急剧减少

 

以往证实催乳素（PRL）是一种与卵巢癌、子宫内膜癌和其他癌症形成与发展相关的激素。当PRL结合到它的细胞膜受体PRLR上时，促癌细胞信号通路随之激活。Sood说，对于这一基本过程缺乏了解使得这一信号通路难于成为癌症治疗的靶点。

 

基于这一认知，研究人员将临床前癌症研究的通常顺序颠倒过来，以小鼠实验作为起始，再逆向开展了细胞实验。

 

一种叫做G129R的正常催乳素轻微变异体可干扰催乳素及其受体之间的联系。Sood和同事们用G129R治疗了具有两种不同人类卵巢癌，均表达催乳素受体的小鼠。

 

在G129R治疗28天后，两种小鼠的肿瘤重量下降了50%。加上常用于治疗卵巢癌的化疗药物紫杉醇，肿瘤重量减少90%。Sood说，G129R剂量越高治疗效应更有可能越大。

 

并且小鼠没有出现减重、血细胞计数下降，以及肝脾肾显示任何来自G129R治疗的毒副作用迹象。

 

3D实验显示死于自噬

 

该研究小组对癌症球体进行了三维培养，采用催乳素拟肽显著减少了球体的数量。这种治疗还阻断了已知促进癌症的JAK2和STAT信号通路激活。

 

对处理球体进行蛋白质分析结果显示自噬因子增多，基因组分析揭示一些与自噬进程和细胞死亡相关的基因表达增高。

 

利用荧光和电子显微镜开展一系列的实验证实，处理细胞的胞液中包含大量自噬引起的空泡——自噬诱导细胞死亡的一个标志。

 

自噬是指将靶蛋白或细胞器包裹到膜中，随后与溶酶体融合溶解内含物，留下空泡的过程。加入一种自噬抑制剂可以逆转三维球体中G129R的治疗效应。

 

与卵巢癌患者的生存相关

 

研究小组还将G129R诱导的自噬与一种已知的癌症抑制子PEA-15的活性联系起来。分析来自32名癌症患者的肿瘤样本证实，相比正常卵巢组织肿瘤表达较高水平的催乳素受体和降低水平的磷酸化PEA-15。

 

相比于PRLR高水平、PEA-15低水平的患者，催乳素受体低水平、PEA-15高水平的患者总体生存期更长。

 

Sood说，研究人员正致力推动G129R进入临床试验。