《Nat. Neurosci.》：星形胶质细胞——亨廷顿氏病的治疗新靶点

 

根据加州大学洛杉矶分校（UCLA）在2014年3月30日的《自然神经科学》（Nature Neuroscience）发表的一项研究报道，调整一个特定细胞类型在大脑中的钾吸收能力，可改善亨廷顿氏病小鼠模型的行走能力，并延长其存活时间。这一发现可为这种毁灭性疾病指出新的药物靶点。

 

亨廷顿氏病（Huntington’s disease，HD），又称亨廷顿氏舞蹈症，是一种遗传学神经退行性疾病，可导致不受控制的运动，最终引起认知能力下降和情绪障碍。这是一种家族显性遗传型疾病。患者由于基因突变或者第四对染色体内DNA（脱氧核糖核酸）基质之CAG三核甘酸重复序列过度扩张，造成脑部神经细胞持续退化，机体细胞错误地制造一种名为“亨廷顿蛋白质”的有害物质。这些异常蛋白质积聚成块，损坏部分脑细胞，特别是那些与肌肉控制有关的细胞，导致患者神经系统逐渐退化，神经冲动弥散，动作失调，出现不可控制的颤搐，并能发展成痴呆，甚至死亡。亨廷顿氏舞蹈症的病因主要是家族遗传或者基因受到外部刺激而发生突变。只要自双亲任一方遗传缺陷的基因，皆会表现出病征。目前还没有治愈的方法，患有侵略性疾病的人可以在短短的十年内死亡。延伸阅读：《PLOS Genetics》：华人学者参与发现亨廷顿氏病治疗新靶点。

 

UCLA医学院的生理学和神经生物学教授Baljit Khakh、神经生物学教授Michael Sofroniew与David Geffen合作，解开了星形胶质细胞（astrocytes）——在大脑和脊髓中发现的大的星状细胞——在亨廷顿氏病中的作用。

 

Khakh指出：“出现在大脑中的星形胶质细胞，与神经元的数目相等，但还没有被仔细研究过。它们能够通过在细胞外保持一个最佳的化学环境，使神经元彼此之间传递信号。我们使用两种小鼠模型来探讨，是否星形胶质细胞在亨廷顿氏病中的表现有所不同。”

 

第一个小鼠模型模仿这种疾病的侵略性和早发型版本，而第二个小鼠模型模仿一个缓慢发展的版本。

 

Khakh和Sofroniew检测了亨廷顿突变如何影响大脑中的星形胶质细胞。特别是，他们研究了星形胶质细胞与一种类型的神经元之间的相互作用，这种神经元在协调运动过程中发挥重要的作用。

 

一个关键的发现从数据中脱颖而出。在这两种模型中，具有突变基因的星形胶质细胞表现出Kir4.1（使星形胶质细胞通过细胞膜吸收钾的一个蛋白）的显著下降。这在细胞外留下了太多的钾，破坏了化学平衡，增加了附近神经元的兴奋性——或放电的能力。

 

Sofroniew称：“我们怀疑，基因突变，通过减少星形胶质细胞中的Kir4.1水平，引起了亨廷顿氏病。反过来，这也会降低细胞的钾吸收能力。”

 

他补充说：“当过量的钾集中在神经元周围时，神经元就变得过分敏感，太容易放电，破坏神经细胞功能，最终破坏身体正常行动的能力。这可能导致了亨廷顿氏病常见的不平稳行动。”

 

为了检验他们的假设，科学家们探索了“如果他们人为地增加星形胶质细胞内的Kir4.1水平会发生什么？”在一个实例中，结果非常的惊人。

 

Khakh称：“提高星形胶质细胞内的Kir4.1水平，可改善小鼠的正常行走能力。我们惊讶地看到，小鼠的步幅长度和宽度都回归到正常水平。这是一个意想不到的发现。”

 

Sofroniew称：“我们的工作，通过展示‘破坏星形胶质细胞功能可导致亨廷顿氏病小鼠模型的神经元功能’，可以说是开创了新的模式。我们的研究结果表明，这种疾病还存在神经元之外的药物作用靶点。”

 

该结果对于亨廷顿氏病背后的机制之一具有重要的意义，这项研究还提供了比较普遍的意义。Khakh指出：“我们对星形胶质细胞可能被用作新的药物治疗感到兴奋。星形胶质细胞功能障碍也可能参与亨廷顿氏病之外的其他神经系统疾病。”

 

UCLA研究小组下一步将梳理出可降低Kir4.1的作用机制，并阐明其如何改变神经元网络。