著名学者Nature子刊发表全新蛋白敲减技术

人们通常在DNA和RNA水平上敲减（knock down）基因表达。现在，加拿大英属哥伦比亚大学的研究团队开发了一种新技术，该技术利用细胞的垃圾处理系统，可实现快速可逆的蛋白水平敲减。这项发表在Nature Neuroscience杂志上的研究，为开发新药治疗神经退行性疾病开辟了新的途径。

这篇文章的第一作者是Shelly (Xuelai) Fan，资深作者是加拿大皇家学会的院士王玉田教授。研究团队构建的靶向性多肽拥有三个结构域：允许多肽穿过血脑屏障的膜渗透结构域、与目标蛋白特异性结合的结构域、和引导溶酶体对多肽-蛋白进行降解的结构域。

研究显示，这一系统能够特异性降解神经元中的活性蛋白，简单控制敲减的程度和时间。研究人员为了验证这一系统，敲减了与突触可塑性有关的突触后致密蛋白95；涉及帕金森症等神经退行性疾病的α-synuclein；以及中风激活的DAPK1。研究人员介绍道，这一系统可以用来降解任何细胞质蛋白。

研究团队通过静脉注射将多肽注入大鼠中风模型，成功在受损的大脑区域特异性敲减了DAPK1的水平，减少了血液供给受阻造成的组织死亡。“这是首次实现只在疾病影响区域下调一种蛋白的水平，”Fan说。“因为我们的多肽只与激活后的DAPK1结合。”

DNA或mRNA介导的敲减，无法实现这种活性依赖的特异性，研究人员解释道。而且多肽靶向系统作用更快，可以在两小时以内出结果。此外与基因或siRNA敲减法相比，多肽系统不那么容易受到体内其他因素的影响。

研究人员指出，与绝大多数通过蛋白酶体降解的策略不同，新方法不需要基因操作。蛋白敲减大多需要病毒载体，不利于推广到临床应用。“我们的方法很适合临床使用，”Fan说。“目前我们实验室正在开发新多肽，准备敲减亨廷顿舞蹈症和前列腺癌的相关蛋白。”

不过在这一技术应用于临床之前，研究人员还面临着一些挑战。“最大的问题在于，多肽进入人体后往往不那么稳定，因此为了保持效果就必须反复用药，”Fan说。“另一个问题是，我们还不能完全保证这种多肽是否只结合预定目标。不过与小分子相比，多肽-蛋白的结合一般更具特异性。到目前为止，我们还没有观察到任何脱靶效应。”