PNAS：微小蛋白的健康大影响

 

来自约翰霍普金斯大学的研究人员利用蜘蛛、蝎子和海葵的毒液证实，一些帮助将电信号传导至全身的小蛋白发生突变有可能对健康产生大得惊人的影响。这项新研究的结果发表在《美国科学院院刊》（PNAS）杂志上。

 

传送这些电信号的微小管道是对我们的健康至关重要的钠通道，它们可触发动作电位，将引起痛觉或温度感觉的信息从身体传递至大脑。当这些通道出现差错时，它们会导致一系列的疾病，其中一种疾病就是癫痫。

 

在新研究中，来自约翰霍普金斯大学医学院的生理学助理教授Frank Bosmans博士发现，与钠通道互作的一些辅助性“助手”蛋白也发挥了至关重要的作用。他说，这有可能会影响癫痫、神经系统疾病、肌肉疾病和疼痛综合症的药物开发。

 

Bosmans 说：“过去没有人想到过，这些并不形成主要钠通道的微小分子能够改变钠通道对某些化合物的反应。而我们提出的一个新观点是，可以将这些辅助亚基视作为药物靶点。”

 

在过去的几十年里，曾有一些线索表明这些辅助蛋白影响了钠通道，但很少有人非常严密地分析过这一问题。Bosmans实验室的研究生John Gilchrist一次一个，逐个评估了4个蛋白。

 

Gilchrist操控青蛙卵生成钠通道，将它们暴露在狼蛛、蝎子、黄蜂和海葵释放的毒液中。他发现其中一个辅助蛋白beta4改变了整个钠通道系统。例如当暴露于狼蛛毒液中时，存在beta4的组织钠通道敏感性降低，这意味着beta4蛋白改变了神经激发的方式。Bosman说这表明，如果狼蛛叮咬的是beta4活化的人体区域，整个感觉有可能只是少许的疼痛。

 

为了弄清楚改变的钠通道中正在发生什么，Bosmans需要了解蛋白的样子。他与加拿大英属哥伦比亚大学的晶体学家Filip Van Petegem取得了联系。Van Petegem绘制出了最高分辨率为1.7埃的beta4三维结构图。有晶体结构在手，Bosmans现在就能够突变beta4来观察发生的事件。

 

出于偶然的机会，Van Petegem开启了这一突变过程。为了绘制出这一晶体图，Van Petegem被迫将一种蛋白替换另一种蛋白归因于测试系统的偶发事件。Bosmans则发现这一微小的突变阻碍了beta4与钠通道系统的互作。

 

Bosmans说，这一研究发现迅速地推翻了关于这些蛋白行为方式的传统认知。

 

Bosmans说，早在1998年，医生们就确定beta1蛋白的一种突变似乎触发了一个癫痫病例。癫痫具有成百上千种病因。在那时人们只知道是钠通道中的一个化学桥让beta蛋白结合到一起。如果这一称之为二硫键的化学桥断裂，蛋白质就会分解。医生们认为，他们发现的突变破坏了这一化学桥以及它们的附随蛋白。自那以后这一断桥理论一直占据主导地位。

 

但当Bosmans在beta4导入相同的突变时，他发现这一结构保持完整。但他看到了更精微的变化。Van Petegem所突变的蛋白质的位置发生了轻微的改变，使得它远离了钠通道。且只有当突变晶体暴露于毒液中时，beta4才会丧失与钠通道沟通的能力。

 

Bosmans说，尽管像这项癫痫研究一样，曾有证据表明了辅助蛋白的重要性，药物开发者们还是继续选择忽视这些蛋白。为研发癫痫药物所付诸的大多数努力仍将焦点专注在改变钠通道上，而没有去操控beta蛋白。但Bosmans认为这仅仅是故事的一个部分。

 

他的新研究结果表明，这样的做法是目光短浅的，因为这些beta突变很有可能导致了所谈论的疾病。靶向这些beta蛋白的药物有可能能够提供更具针对性的治疗。

 

“密切关注这些小蛋白是我们正在设法发起的一个新概念。因为它们非常的重要，如果它们发生一种突变，就可能会导致一种疾病，”Bosmans说。