PNAS揭示乳腺癌扩散新机制

来自约翰霍普金斯大学的生物学家们发现，常常持续存在于肿瘤内部的低氧环境足以启动一连串分子事件，将固定、静止的乳腺癌细胞转变为移动的、具有侵袭性的细胞。他们的研究数据在线发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上，证明了低氧诱导因子在促进乳腺癌转移中所起的重要作用。

论文的资深作者、约翰霍普金斯大学医学院医学教授Gregg Semenza博士说：“众所周知，高水平的RhoA和ROCK1可赋予癌细胞移动的能力，从而导致乳腺癌患者预后不良，然而触发它们生成的机制却是个谜题。我们现在知道了当乳腺癌处于低氧环境下时，这些蛋白质的生成会显著增高。”

Semenza说，为了能够移动，癌细胞必须让它们的内部结构发生许多改变。平行、细长的纤维在整个细胞中形成，使得它们能够收缩，并生成细胞“手”，让细胞能够“抓住”外表面牵拉自身前进。RhoA和ROCK1已知对这些结构形成起至关重要的作用。

此外，众所周知RhoA和ROCK1的编码基因在来自转移性乳腺癌的人类细胞中高水平开启。在少数情况下，这些水平增高可以追溯至控制它们的某种蛋白发生遗传错误，但在大多数的情况下却并非如此。Semenza说，这种活性促使他和他的研究小组去找寻两种蛋白高水平表达的其他原因。

研究表明，常常存在于乳腺癌中的低氧环境，可以通过缺氧诱导因子发挥作用，触发RhoA和ROCK1生成增多。

Semenza说：“随着肿瘤细胞增殖，由于得不到血管的供养，肿瘤内部开始耗尽氧气。缺氧激活了缺氧诱导因子，这些主控蛋白开启许多的基因帮助细胞适应缺氧。此外，缺氧诱导因子还开启了一些基因帮助了癌细胞进入血管逃离缺氧肿瘤，扩散到机体其他部位。”

论文的主要作者、博士后研究人员Daniele Gilkes对实验室低氧环境下培养的人类转移乳腺癌细胞进行了分析。她发现相比于正常生理水平，低水平氧环境下的细胞更具移动性。每个细胞的纤维量增长了3倍，具有更多的细胞“手”。当缺氧诱导因子蛋白水平受到抑制时，肿瘤细胞几乎不移动。细胞中纤维和“手”的量减少，细胞的收缩能力下降。

当Gilkes检测RhoA和ROCK1蛋白水平时，她看到低氧环境中培养的细胞两种蛋白水平大幅度增高。当改变乳腺癌细胞抑制缺氧诱导因子的量时，RhoA和ROCK1水平下降，表明两组蛋白之间存在直接关联。进一步的实验证实了，缺氧诱导因子实际上结合到RhoA和ROCK1上开启了它们。

研究小组随后利用了一个数据库，这使得他们能够了解乳腺癌细胞中RhoA和ROCK1基因开启对于患者生存的影响。他们发现，具有高水平RhoA或ROCK1的女性，尤其是两种蛋白均处于高水平的女性，相比于RhoA和ROCK1蛋白低水平的女性更有可能死于乳腺癌。

Gilkes说：“我们利用遗传学方法抑制缺氧诱导因子，已在实验室中成功地降低了乳腺癌细胞的移动性。现在我们了解了起作用的机制，我们希望将能够开展临床试验来检测抑制缺氧诱导因子的药物将是否能够发挥双重效应，在乳腺癌妇女体内阻断RhoA和ROCK1生成，并阻止乳腺癌转移。”