PLOS ONE：基因疗法靶定肿瘤血管

华盛顿大学医学院的研究人员，在小鼠模型中，发展了基因疗法领域中长期寻找的一种基因传递方法：将一种携带目的基因的灭活病毒，注射到血液中，使其到达正确的细胞中。在这项早期的概念验证性研究中，科学家们表明，他们可以靶定小鼠的肿瘤血管，而不影响健康的组织。

放射肿瘤学特聘教授David T. Curiel博士说：“目前大多数人类基因疗法，需要将细胞从人体中取出，修改它们，然后再将其放回到人体中。这使得基因疗法仅限制在治疗影响血液或骨髓这样组织的疾病，这些组织能够被移除、治疗和送回到患者体中。即使经过了30年的研究，我们今天还不能通过注射一种病毒载体，将一个基因传递到正确的位置。”

但是现在，Barnes-Jewish医院的Siteman癌症中心和华盛顿大学医学院的研究人员称，他们设计了一种“靶向注射载体”——一种灭活的病毒，可以导向目标追踪肿瘤血管的内层，而不会在肝脏积累，这是一直困扰着以往尝试的一个问题。这项研究成果发表在12月23日的PLOS ONE杂志上。

研究人员根据他人和自己以前的研究，设计了这个病毒载体，它只在畸形血管（可为肿瘤的生长提供能量和营养供给）中打开其基因有效载荷。但是，和大多数针对肿瘤血管的疗法不同，这项研究的目标并不是破坏癌症的血液供给。

本研究资深作者，泌尿外科、细胞生物学和生理学教授Jeffrey M. Arbeit博士称：“我们不想杀死肿瘤血管。我们想‘劫持’它们，使它们回到工厂中生产改变肿瘤微环境的分子，结果是，肿瘤血管不再‘养育’肿瘤。这能使得肿瘤本身的生长停止，或者与标准化疗方法和辐射合作，使这些疗法更加有效。这种策略的一个优势是，它能应用于影响患者的几乎所有最常见的癌症。”

Arbeit指出，在理论上，这种方法还能够被应用于除癌症之外的其它疾病，这些疾病中血管都发生异常，包括老年痴呆症、多发性硬化症或心脏衰竭。

Arbeit和同事们设计的这个病毒载体Curiel，包含一段DNA，称为ROBO4——据了解，它在肿瘤血管内皮细胞中处于开启状态。

在小鼠试验中，研究人员发现，他们能将载体注射入血流中，载体在肿瘤血管中积累，很大程度上回避了肺、肾、心脏和其它健康的器官。

研究人员利用病毒载体，传递一个仅能引起血管内皮细胞发出绿光的基因，因此他们能看到：载体是否在肿瘤中聚集，是否绕开了健康组织。

这些小鼠，具有肾细胞癌皮下移植瘤和肾原位肿瘤。在一个案例中，小鼠肾脏中的肿瘤自发地扩散到卵巢。研究人员指出，供养转移瘤的血管发出绿光，而卵巢正常部分的血管则没有发出绿光。

根据这项研究，添加抗凝血药物华法林（warfarin），能够通过阻止病毒感染与人体凝血机制的相互作用，从而也能防止载体在肝脏聚集。然而，研究人员表示，用华法林治疗癌症患者并不可行，因为有出血风险，该研究团队以前的研究已经指出一种遗传学方法，能够控制病毒载体以阻止其在肝脏聚集。

Curiel说：“我们使用相结合的靶向策略。将我们发展的去靶向肝脏的方法，与靶定血管的方法相结合。这种结合使我们能将载体注射到小鼠血液中，在那里，它避开了肝脏，并找到我们感兴趣的增殖血管。”