明星抑癌基因新机制

来自浙江大学医学部基础医学院，以色列海法大学等处的研究人员发表了题为“Codon 104 variation of p53 gene provides adaptive apoptotic responses to extreme environments in mammals of the Tibet plateau”的文章，指出著名的抑癌基因p53的遗传变异对三种特殊哺乳动物环境胁迫适应的影响，从而表明了肿瘤与环境胁迫之间的新关联机制。这一研究成果公布在12月2日《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

文章的通讯作者之一是浙江大学基础医学系教授杜继曾，杜继曾教授早年用于北京大学，主要研究领域包括低氧损伤与适应相关靶基因与转录调节；低氧学习记忆相关功能基因组与功能蛋白组研究等。

p53作为一种转录因子，在应激状态下通过控制多种靶基因的表达来诱导细胞周期停滞或程序性死亡，以保证细胞基因组的完整性并决定细胞命运。同时，各物种在长期环境适应进化中，p53也会发生各种修饰变异，以适应物种自身特定的生境和生活习性。

这项研究就旨在探讨p53基因的遗传变异对青藏高原三种哺乳动物物种对低氧浓度、酸胁迫和低温这3个环境胁迫的适应的影响。这三种哺乳动物分别是：高原鼢鼠(Myospalax Baileyi)，甘肃鼢鼠（Myospalax cansus）和根田鼠(Microtus oeconomus)。

研究人员发现在根田鼠中，p53基因密码子104E突变，会抑制凋亡基因激活和细胞凋亡。而在高原鼢鼠中，104N变异则是导致三种具有西藏高原生态特征的胁迫环境：低氧，酸胁迫和低温胁迫下，动物的凋亡基因转录的原因。

由此研究人员指出天然p53在结构和功能上的适应性是伴随着特殊的生态胁迫压力形成的。

此前的研究一直聚焦于p53在肿瘤发育方面的作用，关于其与环境适应方面的关联研究的比较少。这项研究揭示了p53 密码子突变与环境试音，进化选择之间的重要关联，体现了高原动物在转录水平上对低氧环境适应的多模式化机制，这些变异可能是对高原环境长期适应进化的基因分子机制。

这一研究组一直致力于青藏高原小哺乳动物p53基因变异与环境低氧适应性研究，此前曾发现根田鼠p53诱导细胞凋亡的能力显著低于人类p53，将104位点突变为与人类对应的Ser使促凋亡能力升高一倍，说明根田鼠p53的低促凋亡能力是由于104位点的Ser→Glu造成的。这可能是根田鼠适应低氧环境,避免低氧诱导凋亡的策略之一。

而高原鼢鼠p53诱导凋亡能力与人类p53接近，因为在高原鼢鼠p53转录激活促凋亡靶基因IGFBP3和Apafl的同时，它失去了对保护凋亡的靶基因Bcl-2的转录抑制，反而使其转录水平升高，从而与促凋亡靶基因的高转录水平相抗衡。

他们还发现，酸性环境下p53对IGFBP3的转录活性降低，使Bcl-2的转录水平升高，提示高原鼢鼠在低氧、高二氧化碳环境中，促凋亡与抗凋亡的内环境平衡对策，趋向抗凋亡的平衡，这可能是高原鼢鼠适应生境低氧／高二氧化碳的策略之一。这些研究成果首次阐述了高原哺乳动物p53基因的长期适应进化变异与细胞凋亡，环境适应的关联。