Cell癌症研究：让癌细胞沉默

所有类型的癌症中一种最常见的突变基因就是p53基因。然而不幸的是这种基因很难用药物直接靶向。

 

近期一个由Weill Cornell 医学院Lewis Cantley博士等人领导的多机构研究团队发现了一个酶家族，对于p53遗传突变的癌症发生至关重要。利用新型药物靶向这些酶，也许能阻止p53突变的癌症生长，从而惠及大量的肿瘤患者，包括乳腺癌，卵巢癌，肺癌，大肠癌和脑瘤患者。

 

这一研究成果公布在11月7日的Cell杂志上，研究人员指出当细胞丢失p53的时候，两种细胞内的酶：II型磷脂酰肌醇-5-磷酸- 4 -激酶α和β （II型 PIP激酶） 就成为了癌细胞生长所必不可少的元素，“超过一半的癌症失去了p53这个基因，令这些癌症肆无忌惮的生长。”

 

研究人员发现， II型PIP激酶对于是正常细胞的生长并不重要，但是对于p53突变或丢失的细胞生长却必不可少。科学家在动物实验和人类癌细胞实验室研究中发现，靶向这些分子能有效地关闭p53突变癌症的增长。

 

虽然这项研究是在人类乳腺癌细胞中进行的，但研究人员相信II型PIP激酶抑制剂能阻断与p53基因突变或缺失有关癌症的生长。

 

“在正常人体细胞或小鼠中剔除II型PIP激酶基本上不会影响细胞的存活，这表明这些酶抑制剂毒性并不大，”文章通讯作者，Weill Cornell 医学院Cantley博士说。

 

Cantley博士等人正在努力开发能关闭这些激酶的药物，“研发II型PIP激酶抑制剂也许能逆转p53突变的癌症， ”他说。

 

关键关联

 

Cantley博士是著名的细胞生物学家、生物化学家，他的主要贡献是对PI-3激酶的酶的发现和研究，这对了解癌症和糖尿病十分重要。2013年获生命科学突破奖。

 

PI 3 -激酶（PI3K）与多种细胞功能有关，比如细胞生长和增殖，大多数癌症是通过一个或多个机制激活PI3K。Cantley博士的发现有助于个性化癌症疗法的发展。

 

PI3K的活性在某些情况下与II型PIP激酶有关，因此在这项研究中，Cantley博士希望能理解这些酶的功能。研究人员知道乳腺癌的一个亚型能表达这些分子，由此他们在更具侵袭性的肿瘤：HER2阳性乳腺癌中寻找这些酶的作用。

 

结果研究人员发现这种酶在具有健康p53的细胞中是沉默的，p53的关键作用之一就是“拯救”产生过量活性氧（ROS）的细胞，ROS是细胞增长过快的副产品。ROS引起的氧化应激会破坏细胞结构，因此p53努力减少受影响细胞内的ROS 。“但是，如果ROS水平超过了p53的处理能力，那么p53就会启动第二个功能——杀死细胞， ” Cantley博士说。

 

“这就是为什么癌细胞需要剔除p53基因，如果p53基因突变或消失，那么细胞就能保持一个非常高的速度进行增长， ”他说，“然后ROS开始损伤基因，令癌症更加具有侵袭性。 ”

 

II型PIP激酶是p53的备份救援系统，但它们只会在确保细胞不会死亡的基础上减少ROS。 （过多的ROS也会杀死细胞）。

 

这也就是说癌细胞变得“依赖于这些激酶才能生长， ” Cantley说。