Nature：基因突变“主要调节子”

来自加州大学圣地亚哥医学院的研究人员研发出了一种新方法，可以用于解析和了解被称为“主要调节子”的特殊蛋白是如何在基因组中完成功能，开启或关闭基因的。这一研究成果公布在Nature杂志上。

科学家们表示，他们的这种方法能更快，更容易的识别与疾病患病风险增加有关的特殊基因突变，这是未来研发靶向治疗方法，预防和治疗从糖尿病到神经退行性疾病在内的多种疾病的一个首要前提。

领导这一研究的是加州大学圣地亚哥分校医学细胞与分子医学部资深研究员Christopher Glass，他表示，“目前基因组测序技术已经能够完成个体病患的基因组测序，那么接下来的一个主要目标就是解析疾病风险有关的DNA序列。从遗传上说，病患个体易感的疾病是什么？”。

“发现基因组蛋白编码区域中出现的突变是相对简单的，但是与疾病患病风险有关的大多数突变，实际上都位于不编码蛋白质的基因组区域，”Glass说，“目前主要的挑战在于，研发出能评估这些非编码基因突变潜在功能影响的新方法。我们的这篇论文为此奠定了基础，能检测天然基因突变如何改变基因组中，以细胞特异性方式调控基因表达区域的功能。”

细胞需要数百个不同的蛋白——转录因子——来“读”基因组 ，通过这些指令打开和关闭基因。这些作用因子聚集在基因组上，形成称为“增强子”的功能单元。

Glass和他的同事认为，虽然每个细胞都有成千上万个由无数的组合构成的增强子，但是大多数增强子仅依赖于少数特殊转录因子构成，这些特殊转录因子就是“主要调节子”，它们在决定每个细胞的命运，以及功能方面具有至关重要，甚至是不相称的作用，比如决定细胞是形成肌细胞，皮肤细胞，还是心脏细胞。

“我们认为，这些主要调节子的结合是其他转录因子的共同结合的必要前提，它们共同作用，激活增强子调控邻近基因的表达，”Glass说。

为了验证这一想法，研究人员在两个品系的小鼠巨噬细胞中，分析了大约四百万个DNA序列对主要调节子的影响。巨噬细胞是一种免疫应答细胞。结果研究人员发现，由主要调节子调控的DNA序列突变，不仅会影响其基因组结合，而且还会影响用于构建功能性增强子的相邻转录因子。

这项发现具有重要意义，尤其是对于希望了解疾病遗传基础的科学家和临床医师们，Glass说，“如果不了解主要调节子结合于何处，那么就无法了解非编码突变DNA序列的预测值。

我们的研究表明，通过收集某种特殊细胞类型的主要调节子数据，就可以极大的减少寻找易感突变影响的基因组‘搜索区域’，这将能简化后续的研究，获得真正有意义的发现。”