Cell子刊揭示阿尔茨海默氏症新致病基因

来自麻省总医院的研究人员发现并确证了两个罕见的基因突变，它们似乎导致了60岁以后发病的常见阿尔茨海默氏症(AD)。这两个突变均发现于称作为ADAM10的基因之中。ADAM10编码的一种酶参与了淀粉前体前体蛋白（APP）加工，现在它成为了晚发性AD的第2个病理验证基因以及第5个AD基因。研究结果在线发表在9月19日的《Neuron》杂志上。

在这篇研究报告中，来自麻省总医院神经退行性疾病研究所(MGH-MIND)的研究人员描述了，两个ADAM10基因突变引起AD小鼠模型大脑中的毒性淀粉样蛋白（Aβ）生成与累积增多的机制。这些突变还导致了大脑学习与记忆区域——海马中的新神经细胞生成减少。

论文的资深作者、MGH-MIND遗传与老龄化部门主任Rudolph Tanzi博士说：“这是自上世纪90年代报告最初的4个基因之后，首篇研究论文在动物模型中证实AD的新致病基因突变。我们发现，这两种罕见ADAM10突变的许多效应都强有力地表明了该酶活性降低可引发AD，这些研究结果支持了ADAM10是一种有前景的治疗与预防靶点。”

当分泌酶将APP切割为更小的蛋白时，生成Aβ的过程开始启动：β-分泌酶首先将APP切割为两个片段，随后γ-分泌酶进一步切割其中其中一个片段，释放出毒性Aβ片段，便生成了Aβ。α-分泌酶可通过直接切割APP的Aβ区域来加工APP。ADAM10就是一种α-分泌酶。α-分泌酶切割生成的并非是毒性Aβ片段，而是能够保护并刺激大脑中神经元生成的一种蛋白质片段。

在早前的一项研究中，Tanzi研究小组报告称在7个迟发性AD家庭中发现两个ADAM10突变其中任何一个均提高了AD风险。由于人们已知道ADAM10对于α-分泌酶加工APP至关重要，并在早期大脑发育中起作用，研究人员开始着手调查突变有可能导致AD神经退行性变特征模式的机制。

通过利用几种转基因小鼠，其中包括表达一种ADAM10突变以及一种导致AD样病状的APP突变的转基因小鼠来开展实验，研究人员揭示了以下的研究发现：

•AD相关的ADAM10突变使得动物大脑神经元减少释放α-分泌酶加工APP生成的有益蛋白。

•突变引起ADAM10活性下降，导致了Aβ生成及其累积斑块增多，并产生了其他的一些AD相关神经退行性变征象。

•ADAM10活性下降还损害了海马中的新神经元生成。海马是最易受到AD神经退行性变影响的大脑区域。

•AD相关突变是通过损害ADAM10正确折叠，干扰它的正常功能而导致这些效应的。

论文的主要作者、MGH-MIND遗传和老龄化研究部Jaehong Suh博士说：“我们当前的研究表明，这些AD相关突变通过降低ADAM10活性向大脑进行了连环出击：一是神经保护性的α-分泌酶切割产物减少，二是促进了神经毒性Aβ蛋白累积。因此，我们认为提高ADAM10活性或许可以帮助减少促进β-分泌酶加工APP的毒性遗传和环境AD风险因子。我们计划开发出最佳的方法提高大脑中的ADAM10活性，并进一步探讨ADAM10酶的分子结构和调控机制。”