PNAS揭示癌细胞耐药之谜

胰腺癌是最致命及难治的癌症类型，5年生存率仅为6%，被称之为“癌中之王”。由于常规和靶向性治疗无法有效治疗这种癌症，且耐药问题日益加重，开发新的疗法显得尤为迫切。

此前人们一直认为，药物无法很好地穿透胰腺肿瘤是导致治疗失败的主要原因。现在来自冷泉港实验室（CSHL）David Tuveson教授领导的一个科学家小组证实，还有其他的因素在起作用。

在发表于《美国科学院院刊》（PNAS）杂志上的一篇新研究论文中，Tuveson博士研究小组揭示了胰腺肿瘤内的一些生存信号，证实癌细胞周围环境中的一些分子，诸如结缔组织生长因子（Connective Tissue Growth Factor ,CTGF）提供了一些“支持生存”的信号。这些信号似乎至少有一部分是通过细胞内一种叫做XIAP（X-linked inhibitor of apoptosis）的分子所介导。XIAP是因其功能而得名，它能够通过阻止细胞凋亡过程而帮助细胞存活。它们压倒了化疗药物的杀伤效力。

Tuveson说：“给药确实是一个问题，除此之外，癌细胞周围环境中的分子也阻止了它们对药物做出反应。”

现在，Tuveson和同事找到一种方法来应对这一问题。FG-3019是一种当前作为胰腺癌治疗方案，已进入到1/2期临床研究阶段的抗体。FG-3019可与CTCF结合，阻止它为细胞提供存活信号。

Tuveson实验室采用一种新的胰腺癌小鼠模型来对FG-3019进行了测试。研究人员证实用FG-3019联合化疗药物吉西他滨（gemcitabine）治疗小鼠肿瘤可以阻止肿瘤继续生长。在肿瘤内，濒死癌细胞数量增多，XIAP水平下降。并且，用FG-3019和吉西他滨联合治疗的小鼠寿命增长。这些结果表明，这种联合治疗有可能能够克服癌症耐药。

Tuveson说，研究已经证实CTGF和XIAP都存在于人类胰腺癌中，因此将两种分子的拮抗剂组合起来，有可能是一种可行的治疗方法。

此外，还有一些化合物可以使得癌细胞更容易死亡，例如Bcl-2和Bcl-xL的拮抗剂。“有了这些促凋亡药物，想象一下用这些药物来靶向癌细胞中的信号通路并非不可能，”Tuveson说。