Science解析不同寻常的RNA

人类的蛋白质编码基因总共有2万多个，仅占人类全基因组序列的1%。而包括基因、遗传垃圾和其他序列在内的全部DNA序列都卷曲折叠在我们每个细胞的细胞核中。那么当一个蛋白质或RNA分子在搜索遗传物质时是如何定位靶基因的呢？

现在来自加州理工学院的生物学家Mitchell Guttman和加州大学洛杉矶分校的Kathrin Plath领导的一个研究人员小组，阐明了一些RNA分子利用它们在三维基因组结构中所处的位置来追踪到靶基因的机制。该研究发表在7月4日的《科学》（Science）杂志上。

研究结果揭示了一种称作为lncRNAs的RNAs的独特作用。2009年，Guttman以及哈佛-麻省理工Broad研究所的同事首次确定了lncRNAs的特征。由于这些lncRNAs定位在蛋白质编码基因之间，大部分为人们所忽略。Guttman和其他研究人员随后证实，lncRNAs为参与遗传信息包装、调控基因表达的重要蛋白搭建支架，将它们集中到一起，进行了装配。

在新研究中，研究人员发现lncRNAs可以轻易地找到并结合附近的基因。在可重组遗传物质的蛋白质的帮助下，这些分子可以拉动其他的相关基因，迁移到新的位点，构建起一个“间隔空间”（compartment），在那里许多基因同时受到调控。

Guttman 说：“现在你可以想象一下，这些lncRNAs将普通功能所需的基因集中到一个物理区域中，不是单个单个地，而将它们当做一个组合来进行调控。它们不只是蛋白质的支架，还是基因的实际组织者。”

新研究将焦点放在了Xist——众所周知与雌性动物两条X染色体其中一条关闭相关的一种lncRNA分子上。关于Xist是如何实现这一沉默作用的，研究人员已取得了不少研究发现。例如，我们现在知道，它招募了一个染色质调控因子，帮助它组织和改变染色质结构；RNA的某些特殊区域是完成这一任务的必要条件。尽管科学家们了解了这些信息，但目前仍不清楚在分子水平上，Xist是如何找到它的靶标，并影响整条X染色体的。

为了了解这一过程，Guttman和Broad研究所的同事们开发了一种称为RAP（RNA Antisense Purification ）的新方法，通过高分辨率测序DNA，来绘制出不同lncRNAs的确切位置。随后，与加州大学洛杉矶分校Plath研究小组展开合作，他们采用自己的方法以高分辨观察了当Xist在未分化小鼠干细胞中激活时，X染色体沉默的过程。

Guttman说：“这真是令人感到惊讶。这一RNA并没有到处去寻找它的靶标。它有自身的应对方法。相当明显的是，这一RNA确实利用了它的位置信息，找到了在基因组距离上离它很远的基因，它定位的所有基因实际上在三维空间中都与它非常接近。”

Guttman说：“在Xist激活之前，X染色体所有的基因均散开，一旦Xist开启，它会快速地拉动这些基因，形成一云状物。不仅仅Xist表达水平变得越来越高，Xist还将所有这些相关的基因都带到了一个物理核结构中。所有这些基因随后都占据在一个区域内。”

过去已知Xist的A-repeat结构域对于lncRNA沉默X染色体基因至关重要，研究人员发现这一特殊区域也是拉动所有沉默基因的必要条件。当研究人员除去这一结构域时，沉默间隔空间不会形成，因而X染色体不会失活。

Guttman说，这项新研究最令人感到兴奋的一个方面在于，它不仅仅是解释了Xist的运作机制。“在我们的论文，我们谈论了很多关于Xist的信息，而这些结果有可能普遍适用于其他的lncRNAs。新研究提供了第一个直接的证据，揭示了是什么使得lncRNAs变得特别。不同于蛋白质，lncRNAs实际上可以利用它们的基因组信息（它们的环境，它们的位置）来发挥作用，将靶标集合到一起。这使得它们相当的独特。”