Nature新文章揭示重要免疫信号机制

来自La Jolla过敏与免疫学研究所的研究人员在一项重要的研究中，获得了关于机体最重要的抗病细胞——T细胞激活相关复杂信号通路的一些新认识。研究发现于6月23日发表在著名的科学期刊《自然》（Nature）杂志上。

La Jolla研究所团队第一次证实了一种称作为septins的蛋白，对激活T细胞表面的钙通道起关键性的作用。这一通道是钙离子从血液进入到T细胞的入口，其发挥作用对于T细胞生存、激活和抗病功能至关重要。

Patrick Hogan和Anjana Rao是这篇论文的资深作者，Sonia Sharma和Ariel Quintana为这篇论文的共同第一作者。

Hogan博士将这一研究发现描述为，是朝着理解T细胞总体功能迈出的重要的一步——获得与之有关的新知识，将有助于开发出更精确的靶向性新药物，治疗从癌症到新兴病毒感染等大量的疾病。“这就像操作一台发动机，你必须了解所有零件的作用，才能修理它。我们想要了解T细胞内的基础装置。这将使得我们能够靶向特异的压力点，从而提高对抗肿瘤或病毒的T细胞反应，或是在自身免疫性疾病的情况下抑制T细胞反应。

Sharma博士说：“我们发现，septin蛋白非常强有力地调控了钙离子反应，后者是激活免疫细胞的必要条件。”

Hogan博士说，新的研究发现让研究小组感到非常惊异。“我们过去知道septins存在于细胞的质膜内，但是我们并不知道它们与钙离子信号有关。”众所周知， Septins可构建起支架在细胞分裂过程中提供结构支持。

新研究是基于Rao 博士和Hogan 博士2006年的一项突破性研究发现：ORAI1蛋白形成了钙离子的通道孔。作为T细胞功能的闸门，钙离子通道入口是生物医学科学最热点的谜题之一，对于更好地了解机体利用这些细胞对抗疾病的机制也具有重要意义。

研究小组惊讶地发现，septins形成了一个围绕钙离子通道的环。“我们不确定其原因，但我们认为这些septins重排了细胞膜的结构，将重要蛋白STIM和ORAI1，以及可能钙离子通道运作所需的其他蛋白‘集合到了一起’，”Hogan博士说。

Sharma博士补充说：“我们认为，这些septins编码了这两种蛋白的相互作用，这对于激活免疫反应至关重要。没有septins参与，就不会发生T细胞激活。”

在这项研究中，研究人员设计了一种简单的方法，可直接读取导致T细胞激活的一条主要信号通路（临床上免疫抑制药物环保菌素A就是靶向这一信号通路）的活性，检测了单个基因敲除时活性的损害情况。在对大约2万个人类基因进行分类梳理后，发现了887个“命中”（ hits）基因。

在进一步的实验中，他们将设法将这些命中基因进行分类，确定它们是自身影响钙离子通道的基因，还是随后在信号通路中起作用的基因。“我们希望，这些基因中有一个或更多的能够用作为新药的临床靶点，以治疗移植排斥和免疫疾病，以及现在采用环孢素A治疗的一些相同的适应症，”Hogan博士说。他认为，采用一种药物治疗针对钙离子通过ORAI通道内流的早期步骤，相比于环孢素A可能更有效，以及副作用更小。环孢素A靶向的是信号通路中的一个晚期步骤，可引起肾脏疾病等并发症。