Nature子刊：呼吸带来的威胁

细胞中DNA突变的累积，可能危害整个有机体，引发癌症等致命的疾病。日前，慕尼黑大学LMU的研究人员解析了呼吸作用的负面影响，揭示了呼吸作用副产物在DNA双螺旋中引入错配的具体机制。文章发表在Nature旗下的Nature Chemical Biology杂志上。

细胞的DNA控制着细胞的正常功能，以及机体中各细胞类型的形成。这些指令编码在由ATGC四种碱基组成的DNA序列中。如果细胞的DNA序列发生了随机突变，就会引起细胞功能紊乱，导致不受控制的细胞增殖，从而形成恶性肿瘤。

许多因素都可能诱发这样的突变，例如细胞的呼吸作用。呼吸作用是细胞氧化分解有机物并产生能量的化学过程，这些能量可供细胞执行其正常功能。不过，呼吸作用也会生成高度活跃的活性氧，对DNA造成损害，嘌呤碱基G和A对这类损伤特别敏感。

“活性氧会诱导生成8-oxo-G和FaPy-G，形成两种不同的DNA损伤，”LMU的化学系教授Thomas Carell说。Carell及其团队于2004年，明确了8-oxo-G引发DNA突变的具体机制。现在，他们又在这项新研究中，描述了FaPY-G向DNA双螺旋引入碱基错配的过程。

在正常情况下，DNA双螺旋链中的G应与C配对。但呼吸作用产生的活性氧，会将鸟嘌呤碱基转化为FaPy-G。“我们的研究显示，在细胞分裂前的DNA复制过程中，FaPy-G会与腺嘌呤相互作用，形成FaPy-G与腺嘌呤的配对。这是一种异常，因为正常情况下，未被修饰的鸟嘌呤并不与腺嘌呤配对，”Carell 说。

随后，DNA修复机制会将FaPy-G视为异常，并通过修复酶将其切除。根据碱基互补配对原则，去除FaPy-G所留下的空缺由T填补，使原本的GC碱基对变成了AT碱基对。这一过程使DNA双螺旋发生突变，给细胞带来了潜在的风险。

研究人员指出，出现上述情况是因为，在DNA复制过程中，细胞的损伤控制系统很难将正常鸟嘌呤碱基与其异常衍生物FaPy-G区分开。“这样的缺陷随后导致腺嘌呤的错配。这一机制是肿瘤发生的主要原因之一，”Carell说。“可以这么说，细胞的每一次呼吸，都使癌症的患病风险增加了一点。”

为何FaPy-G往往能够避开细胞的侦查和校正系统？研究人员认为，进一步解析这一问题，可以帮助人们治疗癌症。在这些信息的基础上，人们可以通过抑制肿瘤细胞的DNA修复机制，增强这些细胞对化疗药物的敏感度。