Nature子刊揭示促癌蛋白的“双控”分子

来自德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心的科学家们领导的一个研究小组，发现一种与促癌细胞信号密切相关的蛋白，也将该信号通路中的一个关键元件维持在了受限制的非活性状态。这一研究发现报道在本周的《自然结构与分子生物学》（Nature Structural Molecular Biology）杂志上。

 

论文的资深作者、MD安德森癌症研究中心生物化学和分子生物学部教授John Ladbury博士说，当细胞受到刺激时，Shc蛋白会发挥关键性的作用激活信号，促使细胞增殖。然而新研究结果意外地表明，在细胞不太活跃之时，Shc充当了一种肿瘤抑制因子抑制了Erk。

 

Ladbury说：“Shc是一个检查点，当细胞未受到生长因子刺激之时，它与Erk结合防止细胞生长失控。否则，这一总是存在于细胞之中的低水平的背景信号将失去控制。”

 

在细胞处于空闲（idle）状态之时抑制Erk

 

在包括卵巢癌、前列腺癌和霍奇金淋巴瘤等多种癌症类型中，Erk存在过表达，因此控制它的活性非常重要。

 

在没有生长因子外部刺激之时，细胞维持低水平的活性细胞信号，Ladbury将之比喻为汽车空转，时刻准备开出去。在这些情况下，控制机制适当地阻止了细胞运转。Shc是其中的一个控制因子。

 

Ladbury 说：“我们看细胞处于一种静止状态，而实际上它处于一种预备状态。我想说，这有可能更像一个细胞在组织中的行为。当我们在实验室实验中研究信号之时，它通常无法获得少量的细胞因子。但在细胞中仍然存在大量的基础背景活动。”这些研究结果指出了许多的治疗可能性，包括测量Shc浓度水平将其作为一种诊断工具，以及找到阻断生长因子向Shc传送信号的小分子药物，使它一直结合Erk。

 

生长因子为Erk提供双重刺激

 

当适当的生长因子受体受到刺激之时，MAPK信号通路中的Erk被激活。在信号失控之时，它迅速进入到细胞核中，开启多种基因，发挥作用促使癌细胞增殖、血管生成和癌症转移。

 

当细胞表面的受体酪氨酸激酶与生长因子结合之时，它们通常通过Shc发送一种信号，引发一连串反应导致Erk激活，Ladbury和同事们观测了Shc与表皮生长因子受体（EGFR）信号的联系。

 

研究小组在哺乳动物细胞系中发现：

 

•在未受刺激的情况下，Shc与细胞质中的Erk结合，结合位点为两种蛋白上的独特位点。

 

• EGFR刺激可减少这种连接，但不是在Shc-Erk位点上与Shc竞争。

 

• 相反，受到来自细胞外的刺激，EGFR在特异位点上为自身添加磷酸基团。其中一个位点形成了Shc的结合位点，改变了Shc蛋白质的形状，使其无法结合Erk。

 

• Shc过表达降低了激活Erk的数量，因为Shc消耗了自由的Erk的分子。

 

•用短发夹RNA减少Shc表达，导致激活的Erk水平增高

 

•即便在细胞未受到刺激的情况下，当与Shc分离时，Erk进入到细胞核中，激活了基因。因此没有Shc的控制，Erk可在细胞中恣意放肆，导致不受控制的细胞增殖。

 

确定Shc-Erk联系

 

Ladbury和同事们随后在秀丽隐杆线虫中测试了他们的结果。秀丽隐杆线虫是一种常用于生物研究的线虫模型。人类和线虫之间的Shc和Erk非常的相似。

 

实验表明，在线虫中，Shc通过隔绝Erk与Ras-Raf-Mek MAPK信号通路，阻断了Erk功能。没有Shc-Erk联系，MAPK信号通路被激活，可导致过度的Erk活化。

 

Ladbury 说，EGFR的刺激不仅通过Shc和MAPK信号通路，启动了Erk的正常活性，也通过打破Shc的束缚，释放Erk，使其能够更有效地激活。