Cell子刊：神经退行性变中的翻译新途径

脆性X相关震颤／共济失调综合症FXTAS会导致颤抖和平衡问题，往往被误诊为帕金森症。FXTAS患者的孙辈也会因为同一个基因上的突变，而患上脆性X综合症。现在，密歇根大学医学院的一项新研究，为这两种疾病带来了新的启示。

研究人员发现，FXTAS致病基因中的CGG重复，启动了一个非同寻常的翻译过程，在没有起始密码子的情况下合成了蛋白FMRpolyG，而这种毒性蛋白的累积会导致神经细胞死亡。文章发表在Cell旗下的Neuron杂志上。

正常情况下，DNA先转录为RNA，然后再由RNA翻译成为蛋白，在细胞中执行相应的功能。而RNA上的特定序列决定着翻译的起始，这一序列被称为起始密码子。

FXTAS致病基因中的重复序列，可以生产RNA但并不能合成相应蛋白，这是因为缺乏起始密码子。然而研究人员发现，当该基因发生突变延长了CGG重复区域时，就会通过一个新的翻译机制触发蛋白合成，这一机制被称为RAN翻译。

文章通讯作者Peter Todd博士指出，FXTAS患者及其孙辈的致病基因中，就存在这样的长重复片段，启动了毒性蛋白的合成。

“这些DNA序列本不会产生蛋白，”他解释道。“经RAN翻译形成的蛋白对神经细胞有毒性，该蛋白的聚集是引发FXTAS症状的主要因素。”

研究人员解析了FXTAS中RAN翻译发生的机制，并通过阻断这一翻译过程，抑制了基因突变带来的毒性。这项研究为相关疾病的治疗带来了新的靶标。

FXTAS是在十年前发现的，其患者通常到中老年才表现出症状。而在这些患者的孙辈中，致病基因的DNA重复变得更长。由于FMR1无法合成正常蛋白，这些孩子（尤其是男孩）会发生严重的智力障碍和类似孤独症的症状。实际上，往往是这些孩子在遗传学测试中被诊断为脆性X综合症以后，他们的祖父母才发现自身的症状源于FXTAS。

“我们有一些治疗方式可以缓解FXTAS患者的症状，但目前还没有能够治愈这种疾病的药物，”Todd说。“我们这个新发现，将帮助人们开发新的相应疗法，清除或阻止毒性蛋白的累积。”此外，发现RAN 翻译导致FXTAS，对其他疾病也有重要启示，例如肌萎缩侧索硬化症ALS和一些特定类型的痴呆。

研究人员指出，这项发现也增加了人们对基础生物学的理解。蛋白无需起始密码子就能合成，这颠覆了过去一百年来的经典理论。“这体现了翻译起始的新途径，将对生物学研究产生更为深远的影响，”他说。因此，进一步研究RAN翻译发生的原因和机制是很有必要的。