Cell新文章：蛋白生成，过犹不及

肿瘤坏死因子通常情况下是机体生成的一种抗感染物质，但如果其水平过高实际上可以提高对于结核病（tuberculosis ，TB）的易感性。来自华盛顿大学的结核病研究人员在本周《细胞》（Cell）杂志上的一篇论文中，解开了这道难题。

 

他们的结果揭示了这一最初的病变细胞破坏者是如何充当了TB病菌的杀手的。后来发生了相反的情况：太多的肿瘤坏死因子促进了TB病原体在体内繁殖。

 

除弄清楚了这一功能改变背后的一些原因，科学家们还了解到，某些已有的用于其他疾病的药物组合，可以抑制抗TB效应转变为促TB效应。

 

作者们指出，本研究中揭示的药物组合“有潜力将一些过敏性病例恢复为超级耐受。”

 

这些研究是在结核病斑马鱼模型中完成。由于斑马鱼的胚胎和幼鱼是透明的。研究人员可以透过它们的皮肤观察器官、组织和细胞，以及某些感染的内部表象。

 

华盛顿大学微生物学系的Francisco Jose Roca Soler，和微生物学、医学及免疫学教授Lalita Ramakrishnan解释说，TB通常被视作是一种免疫失败性疾病。然而，最近来自他们实验室和其他实验室在斑马鱼和人类中的研究表明，它也可能是由于防御性炎症性反应过强所致。

 

Roca和 Ramakrishnan指出：“尽管肿瘤坏死因子是对抗结核的一种重要宿主防御。这一因子过量也与斑马鱼和人体中疾病的形成有关。”

 

斑马鱼基因组中某一特定位置的变异会导致生成过多或过少的肿瘤坏死因子，这取决于变异的类型。在任何一种情况下，缺陷或过剩，斑马鱼都容易发生结核病。

 

在这两种情况下，巨噬细胞都试图通过吞噬TB病原体、细胞死亡和爆裂来清除病原体。它们就像是真空吸尘器袋子漏出了赃物。

 

当TB细菌逃避这些清道夫细胞的控制，“它们就在细胞外环境中旺盛地生长，”Roca和 Ramakrishnan说。

 

研究人员需要弄清楚肿瘤坏死因子过高或过低导致的TB易感性之间的差异，因为这一差异对于决定治疗至关重要。以往的研究显示，只有能启动一种促炎症性反应的患者才能从类固醇治疗中获益。类固醇可以提高弱炎症性反应的TB患者的死亡机会。

 

在当前的研究中，Roca和 Ramakrishnan阐明了过多的肿瘤坏死因子最初促进巨噬细胞追逐TB细菌，以及随后转向、迫使辛勤劳动的巨噬细胞死亡，释放其囚徒的分子信号。

 

他们发现巨噬细胞的杀菌活性和死亡，都是由于巨噬细胞内线粒体生成活性氧簇上调所致。线粒体是活细胞的能量生成动力工厂。

 

感染巨噬细胞内的肿瘤坏死因子诱导了线粒体产生活性氧簇。这些化学物质导致了氧化应激性的细胞损伤。

 

在早期，活性氧簇可能是有益的。最初它们的存在促进了巨噬细胞破坏病原体。随着它们的累积，它们促进了自我伤害。

 

突然，巨噬细胞被编程发生自毁。活性氧簇通过调节cyclophilin D信号通路，为线粒体破坏创造条件，来执行死刑。

 

活性氧簇还在酸性鞘磷脂酶介导的神经酰胺生成中发挥作用。神经酰胺存在于细胞膜中。在它众多的角色中，其中一个作用就是调节细胞死亡信号。

 

研究人员还将高肿瘤坏死因子状态转变为了耐受结核状态。他们通过在以往敏感的斑马鱼中遗传阻断cyclophilin D和酸性鞘磷脂酶，做到了这一点。

 

同样地，他们发现将一种cyclophilin D抑制性药物阿拉泊韦（alisporivir），与一种失活酸性鞘磷脂酶的抗抑郁药物地昔帕明（desipramine）联合使用，也可以逆转肿瘤坏死因子过量的斑马鱼对TB的易感性。

 

基本上，实验表明阻止TB感染巨噬细胞中的细胞死亡，可以延长它们攻击TB病原体的能力。

 

一只更长命的巨噬细胞军队，其中装满了杀微生物活性氧簇，将能够破坏细胞内的TB病原体，使得宿主高度抵抗结核。

 

因为过量的肿瘤坏死因子与类风湿性关节炎、强制性脊柱炎、结节病和克罗恩病等几种炎症性疾病有关。作者们指出，“这些研究发现对于了解除结核之外的其他疾病或许也是有用的。”