两篇Science文章：遏制肿瘤生长的新武器

根据发表在4月4日《科学》（Science）杂志上的两篇研究论文，两种新发现的小分子让引起多种不同人类癌症的一种“恶棍”酶停滞在了它的跑道上。这些分子与该酶的突变形式结合，阻止了它们的异常行为，减慢了培养物中癌细胞的生长。研究人员认为，类似的方法有可能很快适用于患者。

“目前进入到了一个引人入胜的故事的第二重要阶段，我希望故事最终的结局是拥有一种能在临床上起作用的复合物，”约翰霍普金斯大学肿瘤学家Kenneth Kinzler,（未参与该研究）说。

Kinzler所指的故事与异柠檬酸脱氢酶（IDH）有关。IDH酶是一种与细胞代谢相关的酶，近期研究人员在包括白血病和神经胶质瘤在内的各种不同癌症中发现IDH存在突变。

Kinzler表示，IDH是一种不同寻常的癌基因。尽管大部分癌基因在突变时，只是提高或减少它们的活性，IDH突变却赋予了该酶一种全新的功能。用汽车作类比，他解释说，大多数功能获得性突变“就像是放下加速器，使汽车跑的更快。但在这种情况下，突变使得它飞起来。”

IDH在细胞中的正常作用是促使异柠檬酸与α-酮戊二酸(aKG)相互转化，最终调控组蛋白和DNA突变。新的癌症相关突变导致该酶将aKG转变成了一种称作2HG（R-2-hydroxyglutarate）的不同寻常的代谢产物。研究表明，2HG与aKG竞争，由此降低了aKG依赖性酶的活性，导致染色质高度甲基化。这种超甲基化被认为干扰了正常的细胞分化，导致未成熟细胞增殖，而引发癌症。

来自Agios制药公司的科学家和学术机构的同事们，着手对应该可以抑制突变酶活性而不影响野生型酶活性的小分子进行了筛查。杜克大学病理学教授阎海（Hai Yan，未参与该研究）说，这是一条有吸引力的治疗路线，它有可能导致更少的脱靶副效应。

在进行一轮筛选之后，通过化学优化研究人员开发出了AGI-5198和AGI-6780，这两种分子能够抑制携带最常见IDH1和IDH2突变体的细胞生成2HG。两种分子都只特异性针对特定突变亚型产生抑制活性，它们既不会抑制野生型酶，也不抑制其他的突变形式。这种特异性水平“正是你希望在药物中获得的，”Kinzler说。

除能阻止2HG生成，这些分子还诱导了培养物中异常增殖的人类癌细胞分化。用AGI-6780治疗携带IDH2突变体的白血病细胞，用AGI-5198治疗携带IDH1突变体的神经胶质瘤细胞，均导致了细胞中的成熟标记物表达增高。此外，研究人员证实不论是用AGI-5198处理细胞培养物，还是口服给予肿瘤移植小鼠，AGI-5198均可抑制神经胶质瘤细胞生长速率。

两篇论文的作者之一、Agios公司首席科学官Scott Biller说：“这是第一个重要的概念证明，证实这类药物具有靶向IDH突变的治疗用途。这真是令人感到难以置信的兴奋。”

Biller说，下一步将要开发AGI-5198和GI-6780的临床级版本。“这些分子并不准备用于人类研究。但我们期望未来的12-24个能够获得用于临床的IDH1和IDH2抑制剂。”他猜想，每年被发现存在IDH突变的5万癌症患者有可能会从这种的治疗中获益。

但阎海警告需对此抱审慎态度。尽管研究论文使他感到非常兴奋，他说，在得出结论前还需要在更大数量的系统中进行更多的验证。例如他提出，研究人员每种疾病只采用一名患者的细胞系是“不够的“。

但不管是否会有AGI-5198和AGI-6780版本进入到临床，阎海说它们一定可以帮助研究人员探索这些突变的分子机制。“这是两种非常有价值的化合物，可帮助生物学家了解这种疾病。”