PNAS重要发现：癌症代谢风向标

由于在多种癌症中高表达，且已知具有细胞保护作用，TRAP1一直以来被确定为是抗肿瘤治疗的一个潜在靶点。然而，近日来自美国国家癌症研究所的Len Neckers和瑞士日内瓦大学的Didier Picard，在一项新研究中对这一观点提出了质疑。

在发表于《美国科学院院刊》（PNAS）上的一篇论文中，研究人员描述了TRAP1扰乱恶性细胞代谢的机制，证实这一蛋白质随着恶性细胞进展至更具侵袭性的阶段而数量减少。TRAP1抑制导致了恶性细胞从一种代谢信号通路转变至另一种更有强有力的信号通路，由此显著提高了细胞的运动性和侵袭性。在某些情况下，一种旨在抑制TRAP1的治疗可能实际上刺激了肿瘤进展至转移状态。

借助于吸入的氧气，机体的细胞消耗掉各种营养物质，从中吸取能量满足它们的日常需要。例如，线粒体对葡萄糖进行“完全燃烧”，由此生成最大的能量。然而即便没有氧气，这一营养物在细胞质中部分消化后仍会提供一些能量。“这一与发酵相似的过程，常常被肿瘤细胞所利用，使得它们能够快速增殖，并在极大程度上摆脱对氧的需求。它们通过消耗较多的葡萄糖来提供低能量输出，”日内瓦大学科学学院细胞生物学系教授Didier Picard说。

恶性细胞的盾牌

过度表达TRAP1是某些类型肿瘤的特征。这一存在于线粒体中的蛋白质分子，属于“分子伴侣”家族，在保护细胞避免自我破坏和响应自由基及其他类型应力导致的DNA损伤中发挥作用。“TRAP1具有抗氧化和细胞保护功能，因此恶性细胞利用它来作为盾牌，这使得研究人员一直以来将这一蛋白确定为抗肿瘤治疗的一个靶点。临床前实验已证实TRAP1抑制剂具有抗癌活性，”论文的共同第一作者Guillaume Mühlebach说。

能量生成的替代方法

肿瘤形成分成几个阶段发生，每个阶段具有不同的代谢需求。与来自美国和日本的研究团队合作，日内瓦大学的研究人员证实在不同类型的人类癌症中，TRAP1的表达与肿瘤阶段呈负相关。“尤其是，我们发现TRAP1调控了葡萄糖分解的一个代谢‘开关’。当这一蛋白过度表达时（这种情况往往发生于原发性肿瘤），细胞利用糖酵解来生成生长所需能源，”Didier Picard解释说。

根据当前的需求

另一方面，在肿瘤更晚期阶段，TRAP1表达减少，细胞转入在线粒体中完全燃烧营养物。这一代谢信号通路以高氧消耗获得高能量产出，为恶性细胞提供形成转移必需的能量。“缺乏TRAP1实际上导致了细胞运动和侵袭力显著增高，”Geneva小组成员Evangelia Vartholomaiou说。

因此靶向这一蛋白的抗癌策略，对于能够根据自身需求促进一种代谢信号，取代另一种代谢信号的肿瘤可能会产生不利影响。同时通过抑制细胞增殖，这种治疗实际可能会刺激癌症进展至转移状态。