Cell：剑指髓母细胞瘤的死穴

髓母细胞瘤是最常见的一种儿童恶性脑瘤。麻省总医院MGH的研究者们，确定了髓母细胞瘤生长和扩散所必需的分子通路，该通路涉及了肿瘤细胞与周围组织的相互作用，文章发表在二月二十八日的Cell杂志上。研究人员使用了多种小鼠模型，发现阻断这一通路可以抑制髓母细胞瘤的全部四种分子亚型。

“我们发现，由胎盘生长因子及其受体神经纤毛蛋白-1（Nrp1）所介导的信号通路，对于髓母细胞瘤的生长很关键，这种影响无视分子亚型。研究显示，这些蛋白的相应抗体有望成为治疗这种儿童癌症的新途径，”文章通讯作者，MGH的Rakesh K. Jain博士说。

髓母细胞瘤是一种始于小脑的高度恶性肿瘤，约占所有儿童脑瘤的20%，这种疾病在儿童中的普遍性比成人高十倍。尽管手术、化疗和放疗能够显著改善髓母细胞瘤患者的存活情况，但也会给患者造成发育、行为和神经学上的长期副作用，尤其是对于幼龄患者。因此，现在亟需开发危害较小的治疗方式。

此前，比利时Vesalius研究中心的Peter Carmeliet博士发现，胎盘生长因子PlGF能在一些成人肿瘤中阻断血管生成。他也是这篇Cell文章的共同作者。与其他血管生成蛋白不同，在出生后的发育过程中并不需要PlGF。因此Jain及其同事Lei Xu博士决定，通过靶标PlGF抑制血管生成，来治疗儿童肿瘤。研究人员发现，PlGF在所有髓母细胞瘤中高度表达，而且其受体Nrp的高表达与髓母细胞瘤患者的存活率低有关。

为了研究PlGF在髓母细胞瘤中的作用机制，MGH研究人员与美国、比利时、加拿大和德国的科学家们合作。研究显示，髓母细胞瘤所有亚型的患者样本中均表达PlGF，而且与常见PlGF受体VEGFR1相比，Nrp1的表达更为显著。研究人员在多个小鼠模型中进行实验，发现PlGF的存在是髓母细胞瘤发展所必需的，而且相应抗体治疗能够有效抑制肿瘤的生长和扩散，提高小鼠存活率。

研究人员还惊讶的发现，绝大多数PlGF是由周围的支持性组织（基质）产生的，而非肿瘤细胞。进一步研究显示，肿瘤细胞释放的Shh蛋白（sonic hedgehog）会诱导附近的基质细胞表达PlGF，而后这些PlGF与肿瘤细胞上的Nrp1受体结合，进一步促进肿瘤生长。研究者们强调，与直接靶标刺激肿瘤生长的突变相比，阻断PlGF与Nrp1相互作用的疗法更具优势，不易使癌细胞对治疗产生抗性。

“人们注意到肿瘤-基质相互作用的重要性已有数十年，这种相互作用对于肿瘤供给血管的生成尤为重要，”哈佛医学院的Jain教授说。“我们发现的肿瘤-基质相互作用是一条完全不同的途径，在髓母细胞瘤中靶标这一通路进行治疗，其有效性更为普遍，副作用也更小。PlGF和Nrp1抗体已经在成人患者中进行过测试，它们很可能对儿童患者同样安全，不过仍需要在临床试验中验证这一点。”